Acyklowir- lek na opryszczkę07.04.2010

autor: Tomasz Woźniak
słowa kluczowe: wirus, HIV, leki, acyklowir, HSV

acyklowir + kinaza tymidylanowa

Ryc. 1. Acyklowir związany z kinazą tymidylanową wirusa Herpes Simplex- fragment struktury. PDBID: 2KI5, wizualizacja za pomocą programu: Discovery Studio Visualizer (Accelrys).

Acyklowir jest lekiem używanym w walce z wirusem Herpes Simplex (HSV).
Jest to analog zasady azotowej- guaniny, naturalnie występującej w komórkowych kwasach nukleinowych. Normalna guanozyna jest zbudowana z pierścienia cukrowego i zasady azotowej [ryc.2]. W cząsteczce acyklowiru usunięto fragment pierścienia cukrowego (stąd nazwa acyklowir). Ta różnica w budowie cząsteczki wystarcza, by wirus nie mógł się rozmnażać.[1]
Zasada działania opiera się o różnice w budowie białka kinazy tymidylanowej wirusowej i ludzkiej. Wirusowa kinaza przyjmuje cząsteczkę acyklowiru jako substrat [ryc.1]. Ludzka kinaza nie rozpoznaje acyklowiru. W ten sposób ufosforylowane cząsteczki mogą być rozpoznane przez wirusową polimerazę DNA, która jest niezbędna w jego cyklu rozwojowym. Polimeraza przyłącza kolejne trifosforany nukleozydów tworząc wiązanie diestrowe poprzez grupę fosforową, łącząc 5' koniec jednej reszty z 3' końcem drugiej. Ponieważ acyklowir nie posiada atomu węgla C3' ani przyłączonej do nego grupy OH- w przypadku dołączenia jego cząsteczki do łańcucha wirusowego DNA, nie jest możliwe dalsze wydłużanie cząsteczki DNA. Uniemożliwia to powstawanie nowych wirusów.[1] Ponieważ ludzka kinaza tymidylanowa nie rozpoznaje acyklowiru, w niezainfekowanych komórkach acyklowir nie zaburza powstawania nowego DNA.

acyklowir

Ryc. 2.Porównanie guanozyny (po lewej) i acyklowiru (po prawej). Wizualizacja za pomocą programu BKchem.

Aby zwiększyć skuteczność acyklowiru stworzono tak zwany prolek złożony z cząsteczki acyklowiru, do której dołączono dwa aminokwasy. Taki dipeptyd ma służyć lepszemu przenikaniu acyklowiru do zainfekowanych tkanek po podaniu doustnym. Jest to niezwykle ważne w leczeniu okolic genitalnych [2].

Wykazano również, że choć współistnienie wirusa HSV i wirusa HIV-1 powoduje szybsze namnażanie tego drugiego i zwiększoną szansę na zarażenie wirusem HIV, to podawanie standardowych dawek acyklowiru nie powoduje zmniejszenia liczby zakażeń tym wirusem. Ponieważ stosowanie acyklowiru obniżyło ilość wirionów HIV-1 we krwi sugeruje się, że brak zmniejszenia liczby zakażeń jest spowodowany zbyt małym obniżeniem poziomu wirusa [3,4].
Należy mieć nadzieję, że dalszy postęp w dziedzinie leków przeciwwirusowych przyniesie kolejne udoskonalenia i leki przeciw wirusowi Herpes Simplex.

Literatura:

  1. Furman P. A., Clair M. H. ST., Fyfe J. A., Rideout J. L., Keller P. M., Elion G. B.; Inhibition of Herpes Simplex Virus-Induced DNA Polymerase Activity and Viral DNA Replication by 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanine and Its Triphosphate; Journal of Virology; 1979; 32; 72-77
  2. Talluri R. S., Samanta S. K., Gaudana R., Mitra A. K.; Synthesis, metabolism and cellular permeability of enzymatically stable dipeptide prodrugs of acyclovir; Int J Pharm; 2008; 361; 118-124
  3. Celum C., Wald A., Lingappa J. R., Magaret A. S., Wang R. S., Mugo N., Mujugira A., Baeten J.M., Mullins J. I., Hughes J. P., Bukusi E. A., Cohen C. R., Katabira E., Ronald A., Kiarie J., Farquhar C., Stewart G. J., Makhema J., Essex M., Were E., Fife K. H., Bruyn G., Gray G. E., McIntyre J. A., Manongi R., Kapiga S., Coetzee D., Allen S., Inambao M., Kayitenkore K., Karita E., Kanweka W., Delany S., Rees H., Vwalika B, Stevens W., Campbell M. S., Thomas K. K., Coombs R. W., Morrow R., Whittington W. L. H., McElrath M. J., Barnes L., Ridzon R., Corey L., ; Acyclovir and Transmission of HIV-1 from Persons Infected with
    HIV-1 and HSV-2; N Engl J Med.; 2010; 362(5): 427–439
  4. Celum C., Wald A., Hughes J., Sanchez J., Reid S., Delany-Moretlwe S., Cowan F., Casapia M., Ortiz A., Fuchs J., Buchbinder S., Koblin B., Zwerski S., Rose S., Wang J., Corey L., the HPTN 039 Protocol Team; Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial; Lancet; 2008; 371(9630): 2109–2119

ISSN 1689-7730