Genetyka nowotworów07.05.2010

autor: Katarzyna Szatkowska
słowa kluczowe: nowotwór, genetyka

Nowotwory to jedne z najczęstszych i najpoważniejszych chorób spotykanych obecnie. Statystyki pokazują, że w różnych formach dotykają 30% populacji. Są także przyczyną 20% zgonów i pochłaniają 10% środków przeznaczanych na opiekę zdrowotną w krajach Europy Zachodniej i USA. Są to choroby genetyczne, ale niekoniecznie dziedziczne. Jednakże informacja genetyczna otrzymana od rodziców w postaci DNA  ma wpływ na ich rozwój.

Podstawy genetyczne – onkogeny i supresory

Rozwój nowotworu, czyli onkogeneza jest wynikiem zachwianej równowagi pomiędzy podziałami komórkowymi a śmiercią komórek. Odpowiadają za to mutacje w genach, które dzielimy na dwie grupy: onkogeny oraz supresory - geny hamujące  transformację nowotworową  (TSGs, od ang. tumor supressor genes).
Onkogeny są zmienionymi protoonkogenami, genami promującymi rozwój  i przeżycie komórek. Stymulują one proliferację komórek i nie pozwalają im wejść na szlak programowanej śmierci, najczęściej w postaci apoptozy. Powoduje to nadmierne nagromadzenie masy komórkowej, której organizm nie kontroluje.
Zadaniem  genów supresorowych jest regulacja ilości komórek przez regulację apoptozy (tzw. gatekeeper TSGs). W wyniku mutacji utraty funkcji tracą tę zdolność i również prowadzą do niekontrolowanego nagromadzenia komórek.
Mutacji ulec mogą również geny, których rolą jest ochrona integralności genomu i naprawa uszkodzeń DNA (tzw. caretaker TSGs). Sytuacja taka prowadzi do niemożności detekcji błędów pojawiających się podczas replikacji DNA i mutacji w innych genach prowadzących do rozwoju nowotworu - opisanych wcześniej onkogenów i genów supresorowych typu  gatekeeper.

Teoria dwóch uderzeń

Większość wspomnianych wyżej mutacji pojawia się spontanicznie w komórkach ciała (somatycznych). Mutacje nabycia funkcji, której ulegają protoonkogeny są zazwyczaj dominujące, co oznacza, że do aktywacji onkogenu wystarczy jedna zmieniona kopia genu (posiadamy dwie wersje, tzw. allele – od ojca i matki). TSGs z kolei tracą funkcję. By fakt ten został zamanifestowany fenotypowo zmianie muszą ulec oba allele, ponieważ w przypadku mutacji tylko jednego, drugi nadal odpowiada za produkcję właściwego białka.

Czynniki dziedziczne

Przytoczona teoria dwóch uderzeń wyjaśnia dlaczego w niektórych rodzinach pewne rodzaje nowotworów występują częściej niż w innych. Mutacje nie muszą bowiem pojawiać się jedynie w komórkach somatycznych. Mogą być także przekazywane w gametach. Oznacza to, że pewne osoby są bardziej podatne na wystąpienie nowotworu, ponieważ odziedziczyły jeden prawidłowy i jeden wadliwy allel genu predysponującego do nowotworu. Szansa na inaktywację jednego funkcjonującego allelu jest większa niż na wyłączenie dwóch niezależnie. Doskonałym przykładem teorii dwóch uderzeń jest złośliwy nowotwór oka – siatkówczak, autosomalna dominująca choroba związana z mutacją antyonkogenu RB1. Za 40% przypadków odpowiada „drugie uderzenie”, które zwykle pojawia się w kilku komórkach. Dlatego u heterozygot często obserwuje się zmiany nowotworowe w wielu miejscach. Ponadto choroba rozwija się we wcześniejszym wieku.
Oczywiście powstanie specyficznych mutacji nie zawsze oznacza powstanie nowotworu. Są znane tylko dwa zespoły, w których wystąpienie mutacji wiąże się ze 100% pewnością powstanie choroby nowotworowej.

Nagromadzone zmiany genetyczne

Na rozwój nowotworu wpływ mają zatem zarówno czynniki dziedziczne, jak i czynniki zupełnie niezależne (spontaniczne mutacje) oraz środowiskowe (np. mutageny chemiczne czy mutageny występujące w żywności bądź dymie tytoniowym). Wszystkie prowadzą do zmian genetycznych, które nagromadzone w nadmiernej ilości promują transformację nowotworową komórek.

Powiązane: Rak płuca, terapia genowa, wirusy w terapii nowotworów, Czy nowotwory mają komórki macierzyste? Nowe podejście w leczeniu nowotworów.

Literatura:

1.Nussbaum RL (red); Thompson & Thompson Genetics in Medicine; Sixth Edition; Saunders 2001

ISSN 1689-7730