Nowe antybiotyki- nadzieja w walce z nabywającymi oporności bakteriami07.08.2010

autor: Tomasz Woźniak
słowa kluczowe: bakteria, leczenie, leki, antybiotyk, oporność

Historia antybiotyków zaczyna się od Aleksandra Fleminga- odkrywcy penicyliny, który przypadkiem odkrył, że wydzielina kropidlaka (Pénicillium notatum) powoduje śmierć komórek bakteryjnych.  Substancję odpowiedzialną za działanie bakteriobójcze nazwał penicyliną.

W ciągu kilku dziesięcioleci po tym odkryciu, z różnych organizmów udało się wyizolować przedstawicieli wielu grup antybiotyków, takich jak antybiotyki β-laktamowe (do których zalicza się wspomniana wcześniej penicylina) lub tetracykliny. Jednak od roku 1962 do 2000 nie została odkryta żadna nowa grupa antybiotyków.

Antybiotyki muszą mieć specjalne właściwości. Przede wszystkim muszą mieć działanie bakteriobójcze, lub bakteriostatyczne (hamowanie namnażania bakterii) i jednocześnie nie być w dużym stopniu toksyczne dla człowieka (i innych przedstawicieli Eucaryota). Jest to możliwe, ponieważ budowa bakterii i komórek człowieka jest różna, a odpowiadające sobie białka pomimo tej samej funkcji mają inną budowę. Antybiotyk wiąże się specyficznie tylko z bakteryjnymi cząsteczkami, blokując jeden z kluczowych procesów komórkowych. Przykładem mogą być tetracykliny, które specyficznie wiążą się z rybosomami bakteryjnymi, natomiast nie wiążą się do rybosomów ludzkich. Nie mogą wywoływać szybkiej selekcji szczepów z opornością jak np. wycofany z użycia (ze względu na tą właśnie właściwość) kwas nalidyksowy – prototyp grupy chinolonów.  Ważne jest również by były rozpuszczalne w wodzie, co jest niezbędne do działania w obrębie komórki, ale nie były zbyt mocno hydrofilowe lub polarne, gdyż to z kolei utrudni przenikanie przez błony komórkowe. Ponadto leki takie muszą być otrzymywane z dużą wydajnością i być łatwe w oczyszczaniu, być wydalane z określoną prędkością z organizmu i spełniać szereg innych warunków.

Już Aleksander Fleming przestrzegał przed antybiotykoopornością. Obecnie znane są trzy główne grupy,  które są oporne na większość lub wszystkie znane antybiotyki. Należą do nich:

  • MRSA
  • oporne na wiele leków- ang. multidrug- resistant (MDR) oraz oporne na wszystkie leki pandrug-resistant (PDR) gram ujemne bakterie , takie jak Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Pseudomonas aeruginosa
  • szczepy Mycobacterium tuberculosis będące MDR lub XDR ang. extensively drug-resistant

Mechanizmów oporności jest kilka. W obrębie sekwencji kodującej docelowe białko może nastąpić mutacja, która uniemożliwi wiązanie się antybiotyku. Bakteria może też nabyć gen kodujący pompę wyrzucającą antybiotyk poza komórkę, lub modyfikować sam antybiotyk zapobiegając jego działaniu.

Przed narastającą opornością bronimy się w jedyny znany sposób- tworzymy nowe antybiotyki. Niemniej większość nowych antybiotyków, to tylko modyfikacje znanych już antybiotyków. W takim wypadku farmakofor, czyli kluczowy fragment cząsteczki pozostaje bez większych zmian, natomiast zmiany wprowadzane są do pozostałych regionów. Przykładem może być wspomniana już wcześniej tetracyklina, na bazie której opracowano następnie doksycyklinę i tigecyklinę.

Poszukiwania całkiem nowych grup antybiotyków są stosunkowo trudne i od wczesnych lat sześćdziesiątych do 2000 roku nie zaakceptowano żadnego antybiotyku z nowej grupy do użycia klinicznego.

Niemniej w ciągu ostatniego dziesięciolecia arsenał ludzkości do walki z bakteriami poszerzył się o trzy nowe grupy: oxazolidinony, lipopeptydy i mutiliny.

Działanie oxazolidinonów opiera się na inhibicji syntezy białka poprzez  blokowanie inicjacji translacji. Cząsteczki oxazolidinonów konkurują z innymi substratami o miejsce P rybosomu bakteryjnego, a możliwe, że również o miejsce A tego rybosomu. W ten sposób zapobiegają tworzeniu pierwszego wiązania peptydowego.

Natomiast mutiliny (w tym pleuromutiliny produkowane przez grzyba Pleurotus mutilus), oddziałują selektywnie w miejscu P podjednostki 50S rybosomu łącząc się z ośrodkiem transferazy peptydylowej i blokując w ten sposób powstawanie aktywnych rybosomów w komórkach bakteryjnych.

Wprowadzenie do użycia wymienionych antybiotyków daje nowe nadzieje osobom zainfekowanym opornymi szczepami bakterii. Możemy tylko mieć nadzieję, że wkrótce lista antybiotyków poszerzy się o nowe pozycje.

Literatura


Induced-fit tightens pleuromutilins binding to ribosomes and remote interactions enable their selectivity
Chen Davidovich,* Anat Bashan,* Tamar Auerbach-Nevo,* Rachel D. Yaggie,† Richard R. Gontarek,† and Ada Yonath*‡

Aleksander Fleming (seria Oni zmienili świat) beverley Birch 1992

J Biol Chem. 2001 Oct 5;276(40):37199-205. Epub 2001 Aug 1.
Oxazolidinones mechanism of action: inhibition of the first peptide bond formation.
Patel U, Yan YP, Hobbs FW Jr, Kaczmarczyk J, Slee AM, Pompliano DL, Kurilla MG, Bobkova EV.

ISSN 1689-7730