Antysensowne oligomery w leczeniu wirusowych gorączek krwotocznych.07.11.2010

autor: Marcin Sajek
słowa kluczowe: wirus, RNA, DNA, leczenie, leki, gorączka krwotoczna

Wirusowe gorączki krwotoczne są grupą chorób wywoływaną przez wirusy RNA z grup Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae i Flaviviridae [1]. Najbardziej znanymi patogenami są  wirusy Ebola i Marburg, należące do filowirusow. Wirus Marburg opisany został w 1967 r., dwa szczepy wirusa Ebola- Sudan i Zair w 1976. Dwa w/w szczepy wirusa Ebola jak i Marburg wywołują charakteryzujące się wysoka śmiertelnością choroby również u ludzi. Znane są jeszcze dwa inne szczepy wirusa Ebola- Ivory Coast, rzadko wywołujący choroby u ludzi oraz Reston, w przypadku którego nie opisano przypadku zarażenia się człowieka [2].

ebola

Ryc.1. Zdjęcie wirusa Ebola wykonane w mikroskopie elektronowym. Źródło: Wikipedia.

Dotychczas nie udało się znaleźć skutecznego leku przeciwko filowirusom. Jednak ostatnie badania dały pewną nadzieję. Prowadzone były one na rezusach i wirusie Ebola Zair oraz na makakach jawajskich i wirusie Marburg. Jako terapeutyki zastosowano obdarzone dodatnim ładunkiem fosorodiamidowe oligomery morfolinowe. Podawano je 30-60 minut po infekcji. W pierwszym przypadku uzyskano obniżenie śmiertelności o ponad 60%, w drugim o 100%! W tym miejscu należałoby wyjaśnić, czym jest owa stosowana jako lek substancja o dość długiej nazwie. Otóż najprościej mówiąc jest to oligomer podobny do RNA lub DNA, zawierający takie same zasady azotowe jak oba w/w kwasy nukleinowe, ale różniący się od nich sposobem połączenia tych zasad. Może on tworzyć pary zasad z wirusowym RNA, przez co najprościej mówiąc blokuje jego funkcje. W przypadku wirusa Ebola oligomery skierowane były na RNA kodujące  białka VP24 i VP35.  Efektywność działania mocno zależała od dawki terapeutyku (28-40 mg/ kg masy ciała- 60%, 16 mg/kg- 20%, 4 mg/kg- 0%). U zwierząt, które przeżyły stężenie aminotransferazy asparaginianowej, interleukiny-6 oraz monocytarnego białka chemotaktycznego-1 były na stosunkowo niskim poziomie. Lek skutecznie blokował namnażanie wirusa, zniszczenie wątroby oraz wyniszczający organizm odczyn zapalny.

Dla wirusa Marburg skonstruowano oligomery skierowane przeciwko RNA nukleoproteiny oraz VP24. Dla dawki 30 mg/kg masy ciała obserwowano 100% przeżywalności. W przypadku dawek 7,5 i 15 mg/kg wynosiła ona 60%. Podanie terapeutyku w nieznacznym stopniu chroniło przed wywołaną przez wirusa trombocytopenią i limfocytopenią, za to znacząco obniżało poziom krążącej we krwi aminotransferazy asparaginianowej [3].

oligomer

Ryc.2. Struktura fosforodiamidowych oligomerów morfolinowych.

Jak pokazują w/w badania dzięki zastosowaniu antysensownych oligomerów w przyszłości może być możliwe leczenie wirusowych gorączek krwotocznych również u ludzi.

Literatura:

  1. Marty AM, Jahrling PB, Geisbert TW; Viral hemorrhagic fevers; Clin Lab Med; 2006; 26: 345–386, viii
  2. Mohamadzadeh M, Chen L, Schmalljohn AL; How Ebola and Marburg viruses battle the immune system; Nat Rev Immunol; 2007; 7: 556-567
  3. Warren TK, Warfield KL, Wells J, Swenson DL, Donner KS, Van Tongeren SA, Garza NL, Dong L, Mourich DV, Crumley S, Nichols DK, Iversen PL, Bavari S; Advanced antisense therapies for postexposure protection against  lethal filovirus infections; Nat Medicine; 2010; 16: 991-994

 

ISSN 1689-7730