Nowe podejście w leczeniu nowotworów07.01.2011

autor: Marcin Sajek
słowa kluczowe: nowotwór, DNA

W regulacje ekspresji genów w wielu procesach biologicznych zaangażowane są mechanizmy epigenetyczne. Mechanizmy te obejmują m.in. metylację i hydroksymetylację DNA oraz modyfikacje histonów (metylacja, fosforylacja, acetylacja, ubikwitynacja, sumoilacja). Histony najprościej rzecz ujmując są to zasadowe białka, na które nawinięty jest DNA. Białka regulatorowe takie jak acetylotransferazy i deacetylazy histonów wpływają na regulację ekspresji genów dokładając i ucinając do lub z histonów a także innych białek pewne grupy chemiczne (grupy acetylowe- stąd nazwa procesów- acetylaja i deacetylacja). Zaburzenia acetylacji obserwowane są w wielu typach nowotworów u ludzi. Dlatego też deacetylazy histonów są potencjalnie dobrym celem dla terapeutyków przeciwnowotworowych. Enzymy te katalizują reakcję usunięcia grup acetylowych z reszt lizyny przede wszystkim w histonach tworzących rdzeń nukleosomu (H2A, H2B, H3 i H4) ale również w innych białkach. Hipoacetylacja (obniżenie poziomu acetylacji) histonów powoduje przyjęcie przez chromatynę (DNA+histony) bardziej zwartej struktury i  blokowanie transkrypcji. Hiperacetylacja (zwiększenie poziomu acetylacji) z kolei- aktywację transkrypcji. Do dzisiaj u ludzi zidentyfikowano 18 deacetylaz  histonów, które podzielono na cztery główne klasy. Do klasy pierwszej należą deacetylaza 1,2,3 i 8; drugiej- 4,5,6,7,9,10; trzeciej- tzw. sirtuiny 1-7- homologi drożdżowych deacetylaz Sir2. Do klasy czwartej należy tylko deacetylaza 11. Klasy I, II i IV  do swojego działania wymagają  jonów cynku, klasa III- NAD+.

Spośród inhibitorów deacetylaz histonów w badaniach klinicznych na uwagę zasługują worinostat, panobinostat, belinostat, romidepsyna, mocetinostat i entinostat- testowane w leczeniu chłoniaków.

Worinostat jest inhibitorem deacetylaz klasy I i II. Indukuje apoptozę i wspomaga chemioterapię stosowany równocześnie. Badania kliniczne fazy I i II wykazały bezpieczeństwo leku zarówno w monoterapii jak i w terapii kombinowanej.

Panobinostat inhibuje deacetylazy klasy I, II i IV. Powoduje zwiększoną acetylację histonów H3 i H4, wzrost poziomu białka p21. Zaburza funkcję chaperonów i białek szoku cieplnego. Wszystko to prowadzi do akumulacji komórek w fazie G1 oraz apoptozy. W II fazie badań klinicznych u 69% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie się rozmiarów nowotworu, u 1 pacjenta- odpowiedź całkowitą. Do objawów ubocznych należały zmniejszenie ilości komórek krwi w wyniku uszkodzenia szpiku.

Belinostat- znajduje się w I fazie badan klinicznych. Jego bardzo ważną zaletą jest wiele dróg wprowadzenia do organizmu- doustnie, dożylnie oraz w ciągłych wlewach dożylnych.

Romidepsyna to antybiotyk wyizolowany z bakterii Chromobacterium violaceum działający szczególnie silnie na deacetylazy klasy I, ale również klasy II. Indukuje różnicowanie się komórek, blokadę cyklu komórkowego oraz apoptozę. Jest natomiast inhibitorem angiogenezy spowodowanej niedotlenieniem. Romidepsyna została dopuszczona przez amerykańską FDA do leczenia pacjentów ze skórnym chłoniakiem z komórek T, u których nie przyniosła efektu przynajmniej jedna systemowa terapia. Do objawów ubocznych stosowania leku można zaliczyć biegunkę, zmęczenie, wymioty, zmniejszoną ilość czerwonych i białych krwinek.

Mocetinostat jest selektywnym inhibitorem deacetylaz 1,2, 3 i 11. Znajduje się w II fazie badań klinicznych, gdzie rezultaty są obiecujące. Do objawów ubocznych należą m.in. biegunka, anemia, zmęczenie, anoreksja, hiponatremia, neutropenia i trombocytopenia.

Entinostat inhibuje deacetylazy 1 i 3. Działa poprzez indukcję apoptozy. Dodatkowo moduluje odpowiedź immunologiczną. Znajduje się w II fazie badań klinicznych.

Wyniki wielu badań przedklinicznych pokazują, że inhibitory deacetylaz histonów mogą być stosowane razem z chemio- czy radioterapią. Być może niedługo związki te dołączą do innych leków stosowanych rutynowo w terapii niektórych nowotworów.

Literatura:

  • 1.Lemoine M, Younes A; Histone Deacetylase Inhibitors in the Treatment of Lymphoma; Discovery Medicine; 2010

ISSN 1689-7730