Czy nowotwory mają komórki macierzyste? Nowe podejście w leczeniu nowotworów.07.03.2009

autor: lek. Sebastian Woźniak
Zakład Immunologii Nowotworów WCO w Poznaniu, Oddział Chemioterapii WCO w Poznaniu
słowa kluczowe: nowotwór, leczenie, komórki macierzyste

Nowotwory od zawsze towarzyszą ludzkości. Ostatnie 100 lat silnego rozwoju przemysłowego silniej niż kiedykolwiek oddziałuje na człowieka, powodując stały wzrost ich występowania. Rozwój nowoczesnych chemio- i radioterapii pozwala lekarzom walczyć, ale czy jest to równa walka? Wielokrotnie pacjent z wyciętym chirurgicznie guzem, leczony dodatkowo chemioterapią powraca po wielu latach ze wznową nowotworu. Dlaczego się tak dzieje? Odpowiedź na to pytanie wymaga dokładnego poznania wroga. Dzięki osiągnięciom biologii molekularnej udało się stworzyć, a następnie potwierdzić teorię istnienia komórek macierzystych. Związek komórek macierzystych z występowaniem nowotworów zostanie omówiony poniżej.

1. Komórki macierzyste

Pod pojęciem komórki macierzystej rozumiemy komórkę, która posiada dwie właściwości:

  • Zdolność do samoodnowy – komórki potomne są dokładnie takie same jak komórka z której powstały, a ilość podziałów jest praktycznie nieograniczona.
  • Zdolność do „produkowania” dojrzałych komórek określonej tkanki – różnicowania.


Komórka zróżnicowana ma natomiast cechy konkretnej tkanki i nie ma zdolności do samoodnowy. Oznacza to, że może się podzielić określoną ilość razy, a gdy wyczerpie limit swoich podziałów umiera. Komórki potomne nie mają też zdolności do różnicowania się w komórki innej tkanki. Raz powstały limfocyt może dzielić się dając już tylko kolejne limfocyty, a nie np. makrofagi. Aby organizm miał skąd brać komórki na miejsce tych, które umarły potrzebne jest źródło nowych komórek. Takim źródłem są komórki macierzyste. Zapewniają nie tylko stały dopływ nowych komórek, ale też w podziałach kopiują same siebie, zapewniając teoretycznie niewyczerpalne źródło świeżego materiału do budowy tkanek. Teoretycznie – gdyż zdolność do samoodnowy nie jest równoznaczna z nieśmiertelnością. Nawet potencjał rozrodczy komórek macierzystych w końcu ulega wyczerpaniu, chociaż w porównaniu z komórkami zróżnicowanymi jest ogromny.
Komórki macierzyste odkryto po raz pierwszy w szpiku myszy. To, że szpik kostny ciągle się odnawia i produkuje komórki krwi przez cały czas życia zwierzęcia jest znanym faktem. Jednak wcześniej nie zidentyfikowano nigdy komórek, które stoją na początku tego procesu. Gdy wreszcie tego dokonano okazało się, że komórki macierzyste nie są jednorodną grupą. Udało się poznać trzy typy komórek macierzystych:
Komórki odnawiające się w długim okresie czasu (ang. long – term self – renewing). Dzielą się one bardzo rzadko. W podziałach wytwarzają swoje kopie i komórki z następnej grupy. Tworzą one pule zapasową komórek macierzystych na całe życie danego osobnika.
Komórki odnawiające się w krótkim okresie czasu (ang. short – term self – renewing). Dzielą się one znacznie częściej. W podziałach wytwarzają swoje kopie i komórki z następnej grupy, ale ich zapas pozwala na uzupełnianie nowych komórek w organizmie tylko przez 8 tygodni.
Multipotencjalne komórki progenitorowe (ang. multipotent progenitors). Bardzo liczne podziały. Wytwarzają komórki multipotencjalne, dające początek zróżnicowanym komórkom danej tkanki. Nie posiadają zdolności do samoodnowy.[1]

Komórki macierzyste występują w organizmie tylko w określonych miejscach. Są otoczone przez komórki opiekuńcze, których zadanie polega na utrzymywaniu ich w stanie uśpienia lub, gdy to potrzebne – na pobudzaniu ich do podziałów. Komórka macierzysta przeniesiona do laboratoryjnego naczynia hodowlanego natychmiast zaczyna się dzielić i różnicować. Na to jakie komórki potomne powstaną ma więc wpływ otoczenie komórki, a nie ona sama.[2]

2. Nowotworowe komórki macierzyste

Komórka nowotworowa wykazuje wręcz niezwykłe podobieństwo do komórki macierzystej. Ma zdolność do samoodnowy i nieograniczonych podziałów. W latach 60tych XX wieku podważono ten pogląd. Od pacjenta z nowotworem pobierano komórki guza, a następnie wszczepiano je w inne miejsca jego ciała. Wbrew oczekiwaniom tylko niewielka część komórek spowodowała powstanie przerzutów. To pozwoliło wysunąć teorię, że tylko niektóre komórki mają zdolność do samoodnawiania się. Ze względów etycznych zaprzestano tych badań, jednakże udało się uzyskać podobne wyniki na zwierzętach laboratoryjnych.
W badaniach nad AML – ostrą białaczką szpikową – udało się wyizolować spośród komórek nowotworowych małą populację komórek posiadającą na swojej powierzchni inne białka niż pozostałe komórki. Te powierzchniowe białka pozwoliły na identyfikację puli komórek odpowiadających za namnażaniu się tego nowotworu. To właśnie nowotworowe komórki macierzyste.
Skąd jednak się biorą? Jest wiele hipotez. Mogą to być zdrowe komórki macierzyste, które jednak zostały pozbawione wpływu komórek opiekuńczych, lub są pod wpływem komórek uszkodzonych. Udowodniono, że komórki macierzyste, które osiadają w tkance wcześniej uszkodzonej promieniowaniem mogą się stać źródłem nowotworu. Być może za przekształcenie w nowotworową komórkę macierzystą odpowiada skumulowanie się kilku mutacji w obrębie DNA wcześniej zdrowej komórki macierzystej. Inna teoria mówi, że tylko pierwsza mutacja zachodzi w komórce macierzystej, a pozostałe dopiero w powstałych z niej komórkach progenitorowych. Niezależnie od tego, która teoria jest prawdziwa, uzyskaliśmy zupełnie nowe spojrzenie na nowotwór. Tylko parę procent komórek odpowiada za utrzymywanie się nowotworu i powstawanie przerzutów. Pozostałe dzielą się i tworzą rosnącą masę guza, ale bez tych komórek macierzystych szybko wyczerpałyby swój potencjał i poumierały. W świetle tych odkryć współczesna chemioterapia wydaje się metoda prymitywną. Większość stosowanych leków zabija komórki intensywnie dzielące się. Nowotworowe komórki macierzyste dzielą się rzadko, więc przeżywają i odpowiadają za wznowy nowotworów po teoretycznie skutecznej terapii. Celem terapii powinny być więc komórki macierzyste nowotworu, gdyż pozostałe po pewnym czasie zginą same z siebie.

3. Perspektywy leczenia

Podstawą nowego podejścia do terapii nowotworów jest identyfikacja wśród komórek nowotworu komórek macierzystych. Dokonuje się tego badając antygeny na powierzchni komórek nowotworu. Antygeny to charakterystyczne cząsteczki białkowe lub węglowodanowe występujące na błonie badanej komórki. Każda zróżnicowana komórka ma zestaw antygenów występujący tylko na komórkach tej konkretnej tkanki. Więc komórki nowotworu mięśnia powinny mieć na swojej powierzchni antygeny występujące na komórkach mięśni. Komórki macierzyste nowotworu można odróżnić na podstawie występowania lub braku dodatkowych antygenów na ich powierzchni. W ten sposób zidentyfikowano nowotworowe komórki macierzyste dla nowotworu piersi, płuca, jajników, prostaty, żołądka, jelita grubego, niektórych nowotworów mózgu i nowotworów układu krwiotwórczego.
Kolejnym krokiem jest znalezienie skutecznej metody eliminacji tych komórek. Są one odporne na chemioterapię dzięki większej ilości białek odpowiadających za usuwanie leków z komórki. Posiadają też większą ilość białek wiążących rodniki tlenowe, co czyni je odpornymi na radioterapię. Jedną z metod jest blokowanie odpowiednimi lekami szlaków metabolicznych prowadzących do syntezy tych białek, a następnie zastosowanie klasycznych metod leczenia. Inna, zastosowana już w terapii jednego z nowotworów mózgu – glejaka, wykorzystuje fakt, że nowotworowe komórki macierzyste są… komórkami macierzystymi! Naukowcy wykorzystali naturalną substancję, która odpowiada za stymulację dojrzewania niedojrzałych neuronów do ich formy dojrzałej. Podane w odpowiednim stężeniu dały sygnał nowotworowym komórkom macierzystym glejaka do rozpoczęcia procesu różnicowania w nienowotworowe, dojrzałe komórki mózgu.[2] Wydaje się, że taka forma terapii może być w przyszłości skuteczną metodą leczenia nowotworów. Jednakże wyniki obecnie prowadzonych badań poznamy dopiero za wiele lat.

Odkrycie istnienia nowotworowych komórek macierzystych jest przełomem we współczesnej onkologii. Pozwoli w kolejnych dekadach wprowadzić wiele nowych leków, a być może za ich pośrednictwem wyeliminuje na zawsze groźbę choroby nowotworowej.

Schemat leczenia standardowego oraz potencjalnej terapii przeciw komórkom macierzystym nowotworu

Schemat leczenia nowotworów z uwzględnieniem potencjalnej terapii skierowanej na nowotworowe komórki macierzyste. Źródło: Wikipedia, zmodyfikowane.

Autor jest pracownikiem Zakładu Diagnostyki i Immunologii Nowotworów,

Wielkopolskie Centrum Onkologii, ul. Garbary 15,  61-866 Poznań

Literatura:

  1. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL; Stem cells, cancer, and cancer stem cells; Nature; 2001; 414: 105-111
  2. Gil J, Stembalska A, Pesz KA, Sąsiadek MM; Cancer stem cells: the theory and perspectives in cancer therapy; J App Genet; 2008; 49(2): 193-199

Prawdopodobnie zaciekawią Cię także artykuły o: raku żołądka, raku piersi, raku płuca, wirusoterapii w leczeniu nowotworów, immunoterapii czerniaka złośliwego, wykorzystaniu bakterii w zwalczaniu nowotworów,

ISSN 1689-7730