Immunoterapia czerniaka złośliwego – próby i perspektywy zwycięstwa z nowotworem07.05.2009

autor: Łukasz Galus
słowa kluczowe: nowotwór, leczenie, leki, przeciwciało, czerniak, immunoterapia

czernak

Źródło: wikipedia

Czerniak złośliwy (łac. melanoma malignum)– jest nowotworem, który możemy zaliczyć do grupy najbardziej złośliwych. Niestety leczenie tej choroby zwłaszcza w stadiach zaawansowanych jest dość ograniczone. W początkowym stadium sprowadza się do chirurgicznego usunięcia zmiany. Jak wiadomo w leczeniu onkologicznym po przekroczeniu określonego stopnia rozwoju choroby bywa to zdecydowanie niewystarczające i wymaga tzw. leczenia uzupełniającego (adiuwantowego). Problemem w leczeniu adiuwantowym czerniaka jest to, iż w większości przypadków chorzy bardzo słabo odpowiadają na leczenie chemioterapeutyczne czy radioterapeutyczne, co skłania wiele ośrodków naukowych do poszukiwania innej metody leczenia uzupełniającego. W ostatnich latach prężnie rozwija się immunoterapia – metoda, która być może okaże się w przyszłości doskonałym uzupełnieniem zabiegów chirurgicznych i pozwoli uznać czerniaka złośliwego za nowotwór uleczalny także w zaawansowanych stadiach.

Immunoterapię czerniaka złośliwego możemy w uproszczeniu podzielić na dwa rodzaje:

  1. Immunoterapię nieswoistą (mobilizującą układ odpornościowy, nie powiązaną z antygenami różniącymi komórki czerniaka od zdrowych komórek)
  2. Immunoterapię swoistą (skierowaną ściśle przeciwko antygenom umieszczonym na powierzchnii komórek nowotworowych).

Immunoterapia nieswoista

W leczeniu czerniaka przy pomocy immunoterapii nieswoistej jak dotąd prowadzono badania wypróbowując TNFα, interferony oraz interleukiny 2, 6, 10, 12 i 15. Jednak wyniki zachęcające do dalszych prób leczenia uzyskały jedynie interferon alfa (INFα) oraz interleukina 2 (IL2). [1]

Mechanizm działania interferonu alfa związany jest z ekspresją genów, których produkty aktywują komórki prezentujące antygeny nowotworowe oraz komórki zdolne do niszczenia innych komórek (tzw. limfocyty T cytotoksyczne). Badania kliniczne wykazały 12-18% odpowiedzi klinicznych u chorych z czerniakiem w stadium przerzutów, którym INFα był podawany podskórnie. Terapia ta wiąże się z występowaniem objawów paragrypowych (dreszcze, gorączka brak łaknienia), co może być przyczyną konieczności zmniejszenia dawki podawanego interferonu i tym samym zmniejszenia jego skuteczności.

Drugi z modulatorów odpowiedzi immunologicznej badany w terapii nieswoistej, czyli IL2, jest odpowiedzialny za migrację leukocytów poza naczynia. Cytokina ta powoduje również aktywację limfocytów T i komórek NK (ang. Natural Killers) oraz LAK (ang. Lymphokine-Activated Killer). Wśród kilkunastu procent pacjentów (którzy odpowiedzieli na leczenie) obserwowano także długoletnie całkowite remisje. Jednak terapia IL2 wiąże się z wysoką toksycznością, co u części chorych doprowadziło do konieczności przerwania leczenia (udział zgonów wywołanych leczeniem sięga 4%). [5]

Przy temacie immunoterapii nieswoistej należy także wspomnieć o immunostymulatorach pochodzących z obcych organizmów. Ich przykładem jest BCG (Bacillus Calmette-Guérin), które może być wykorzystywane do miejscowego leczenia powierzchownie umiejscowionych przerzutów w terapii paliatywnej. Szczepionkę BCG podaje się jednorazowo do danej zmiany, co powoduje zahamowanie wzrostu guza. Należy podkreślić, że jest to sposób leczenia zmian powierzchownych, co powoduje, że chorzy często umierają z powodu przerzutów do narządów wewnętrznych.

Immunoterapia swoista

Immunoterapia swoista czerniaka złośliwego opiera się– mówiąc w uproszczeniu- na stymulowaniu organizmu do zwiększonej prezentacji antygenów zlokalizowanych na komórkach czerniaka i tym samym do produkcji specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko tym antygenom (jest to tak zwana odpowiedź humoralna) czy do powstania cytotoksycznych limfocytów T (jest to tak zwana odpowiedź komórkowa).

Komórki nowotworowe czerniaka charakteryzują się występowaniem antygenów będących potencjalnym punktem uchwytu dla odpowiedzi układu odpornościowego. Należą do nich fragmenty białek np. MAGE (ang. melanoma antigen gene), MART (ang. melanoma antigen recognized by T-cells), tyrozynaza czy gangliozydy GM2, GM3. Ponadto możemy wykorzystać wzbudzenie odporności przeciwko tzw. antygenom różnicowania znajdującym się na komórkach czerniaka i prawidłowych melanocytach (komórki barwnikowe skóry) czy w nabłonku barwnikowym siatkówki, a także przeciwko antygenom embrionalnym występującym na zdrowych komórkach tylko w stadium embriogenezy (stadium zarodka).

Jak to zostało przedstawione powyżej czerniak złośliwy posiada cały zestaw cząsteczek różniących go od prawidłowych komórek i mogących być punktem zaczepienia w walce z nim. Co więc stoi na przeszkodzie by organizm sam zwalczył różniące się od prawidłowych komórki? Przyczyn jest kilka, a główne z nich to:

  • w/w antygeny nie występują na wszystkich komórkach czerniaka, co powoduje że mimo ewentualnej odpowiedzi immunologicznej i tak pewien ich odsetek pozostanie „niezauważony”;
  • do pobudzenia swoistej odpowiedzi immunologicznej komórki nowotworowe, oprócz w/w antygenów muszą posiadać na swojej powierzchni tzw. cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC) jak i cząsteczki kostymulujące. Niestety część komórek nowotworowych ma obniżoną lub jest całkowicie pozbawiona ekspresji cząsteczek MHC i/lub nie ma cząsteczek kostymulująych.

Właśnie tymi problemami i ich rozwiązaniem próbuje zająć się immunoterapia swoista, a jej głównym narzędziem w walce są szczepionki przeciw czerniakowi, które możemy podzielić na dwie grupy: szczepionki oparte na całych komórkach nowotworowych, lizatach komórkowych lub samych antygenach nowotworowych (szczepionki I generacji) oraz szczepionki wykorzystujące komórki zmodyfikowane genetycznie lub rekombinowane antygeny nowotworowe (szczepionki II generacji).

Najprostszą metodą swoistej immunoterapii jest zastosowanie całych komórek nowotworowych (uprzednio „unieszkodliwionych” najczęściej poprzez napromieniowanie). Jedną z możliwości jest stosowanie szczepionek opartych na komórkach autologicznych (czyli pochodzących od samego chorego). Terapia taka wymaga uzyskania odpowiedniej liczby komórek, co w wielu przypadkach okazuje się niemożliwe, zwłaszcza, gdy leczenie uzupełniające jest prowadzone bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. Rozwiązaniem problemu, a zarazem drugą możliwością „tworzenia” szczepionek komórkowych jest wykorzystanie komórek tzw. linii ustalonych (szczepionki allogeniczne– opierające się na komórkach pochodzących od innego chorego). Przedstawicielem tej grupy jest szczepionka „Cancervax” składająca się z trzech ustalonych linii ludzkiego czerniaka. W badaniach obejmujących 157 chorych w IV stopniu zaawansowania choroby odpowiedzi kliniczne uzyskano u 15-20% chorych ( badania II fazy). [3]

Genetycznie zmodyfikowane szczepionki komórkowe (GMTV- ang. genetically modifified tumor vaccines) są kolejną możliwością w walce z nowotworami. Terapia GMTF polega, tak jak terapia szczepionkami I generacji, na podawaniu choremu komórek nowotworowych, które mają za zadanie pobudzić układ odpornościowy. Jednak uprzednio są one wzbogacane o gen(y) cząsteczek MHC koniecznych do prezentacji antygenów, samych antygenów czerniaka, czy wreszcie różnych cytokin jak interleukina 2, interleukina 6, których zadaniem jest zwiększanie odpowiedzi przeciwnowotworowej. Istnieje cały szereg tego typu szczepionek będących w fazie badań klinicznych.

Jedną z nich jest szczepionka GMTV modyfikowana kompleksem genów interleukiny 6 ( IL-6) oraz agonistycznego receptora (sI-6R). W badaniach II fazy wykazano że u 22 chorych (54%) zaobserwowano kliniczną korzyść z leczenia, w tym u 5 chorych stwierdzono całkowitą remisję, u 4 częściową odpowiedź, a u 13 stabilizację choroby. Natomiast u 19 chorych (co stanowiło 46%) niestety nastąpiła progresja. Objawy uboczne związane z jej stosowaniem były minimalne i u żadnego z chorych nie spowodowały przerwy w leczeniu. U chorych stwierdzono wzrost aktywności komórek CTL i NK, a także wzrost stosunku limfocytów Th1 do Th2, co świadczy o aktywizacji swoistej komórkowej odpowiedzi. Obecnie przeprowadzane są badania III fazy.[5]

Istnieją także próby immunoterapii czerniaka z wykorzystaniem komórek dendrytycznych. Polegają one na stymulowaniu komórek macierzystych czy bliższych prekursorów do komórek dendrytycznych, a następnie ich inkubowaniu z określonymi antygenami nowotworowymi in vitro i podaniu choremu w celu wzbudzenia odpowiedzi swoistej. Podobną metodą jest podanie choremu limfocytów T uczulonych przez komórki dendrytyczne eksponowane na antygeny nowotworowe. Po zastosowaniu tych metod, w organizmie chorego pozostawały komórki nowotworowe nie posiadające akurat antygenów, na które zostały uczulone komórki dendrytyczne, co jest wskazówką by w dalszych próbach używać „szerszych zestawów antygenów”.

Immunoterapia nowotworów jak dotąd nie dokonała przełomu w ich leczeniu, jednak cały szereg jej rodzajów znajduje się w różnych fazach badań klinicznych, co może budzić nadzieję na szybki postęp w tej dziedzinie i zdecydowanie poprawić zasób możliwości walki z plagą XXI wieku.

Słowniczek:

  • Antygen – cząsteczka mogąca występować m.in. na błonie komórkowej wywołująca odpowiedź immunologiczną
  • BCG – atenuowany (odzjadliwiony) szczep bakterii Mycobacterium bovis
  • Cytokiny – cząsteczki wydzielane przez komórki i mogące wywoływać efekt biologiczny na inne komórki np. indukując podziały komórkowe, aktywując różnicowanie czy aktywność cytotoksyczną
  • Interferon alfa– rodzaj cytokiny odpowiedzialny m.in. za hamowanie proliferacji komórek, wzmaganie aktywności cytotoksycznej komórek czy modulowanie cząsteczek MHC
  • Interleukiny (IL) – rodzaj cytokin odgrywający dużą role w układzie immunologicznym
  • Cząsteczki MHC - grupa antygenów na powierzchni komórek charakterystyczna dla danego organizmu i pozwalająca rozróżnić własne komórki od obcych, konieczna do wywołania odpowiedzi immunologicznej swoistej.
  • LAK – komórki cytotoksyczne aktywowane lmfokiną – limfocyty pochodzą od chorych na nowotwór, hodowane in vitro z IL 2 w celu ich aktywacji i namnożenia i następnie podawane chorym.
  • Komórki NK- naturalne komórki cytotoksyczne odpowiedzialne za niszczenie komórek zakażonych wirusami czy komórek nowotworowych
  • Limfocyty T -rodzaj komórek układu immunologicznego odpowiedzialny za szereg różnych funkcji m.in. produkcję cytokin, funkcje pomocnicze w produkcji przeciwciał, cytotoksyczność.
  • CTL –cytotoksyczne limfocyty T
  • Th1 i Th 2- limfocyty T pełniące funkcje pomocnicze

Powiązane tematy: Jak zmusić czerniaka do samobójstwa, rak żołądka, rak płuca, nowotworowe komórki macierzyste oraz wirusoterapia w leczeniu nowotworów.

Literatura:

  1. Skowronek J, Mackiewicz A, Żygulska-Mach H;”Czerniak złośliwy”; podręcznik TERMEDIA wyd. medyczne Poznań 1998
  2. Marek Jakóbsiak ;”Immunologia czerniaka”; Współczesna onkologia vol.7;8/2003
  3. Wysocki Piotr J, Mackiewicz A, „Szczepionki czerniakowe”; Współczesna onkologia vol. 7;8/2003
  4. Markowicz S;„Wykorzystanie komórek dendrytycznych w leczeniu czerniaka”; Współczesna onkologia vol. 7;8/2003
  5. Nawrocki S, Mackiewicz A; „Terapia biologiczna nowotworów –pierwsze sukcesy kliniczne i perspektywy na przyszłoś” ; Nowa Medycyna – Onkologia V 10/2000
  6. Lydyard P.M, Whelan A, Fanger M.W; “Krótkie wykłady. Immunologia”; Wydawnictwo naukowe PWN; Warszawa 2006

ISSN 1689-7730