Babcia, matka, córka….rodzinna klątwa??07.11.2009

autor: Łukasz Galus
słowa kluczowe: nowotwór, genetyka, BRCA1

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym kobiet, bowiem stanowi aż 20% zachorowań[1]. Wbrew samoczynnie nasuwającemu się poglądowi na tą chorobę mogą także zachorować mężczyźni. Należy to oczywiście do rzadkości – częstość zachorowań wśród "płci brzydkiej" jest ok. 100 razy mniejsza. Istnieje wiele czynników ryzyka raka piersi, zarówno nieswoistych, jak promieniowanie jonizujące, substancje mutagenne w pożywieniu czy środowisku jak i czynników swoistych- wczesne pokwitanie, późna menopauza, brak potomstwa bądź pierwszy poród po 30 roku życia, a także długotrwała hormonalna terapia zastępcza czy antykoncepcja hormonalna. Istnieją jednak sytuacje, które ciężko byłoby wytłumaczyć działaniem przypadku (losową mutacją) „wspartym” poprzez w/w czynniki ryzyka. Mianowicie chodzi tutaj o raka piersi dotykającego kolejne pokolenia kobiet w danych rodzinach z nieprawdopodobnie wysoką częstotliwością. Co jest przyczyną choroby kolejno babci, matki, córki czy kilku sióstr? Czy mamy tu do czynienia z tajemniczą klątwą?

Wyjaśnieniem wspomnianych przypadków jest rak piersi uwarunkowany genetycznie- dziedziczny. Stanowi on zaledwie 5-10 % nowotworów złośliwych piersi (odpowiednio >35% u chorujących przed 30 rokiem życia i <1% u chorujących powyżej 80 roku życia ), jednak wysokie ryzyko zachorowania u kobiet z „obciążonych” rodzin oraz możliwości prewencji i wczesnego działania powodują, że jest to niezwykle istotny problem.[5]

  BRCA1

Za 60 % dziedzicznych nowotworów złośliwych piersi jest odpowiedzialny zmutowany gen BRCA1 (ang. Breast cancer 1). Jest to jeden z genów supresorowych, czyli mających za zadanie kontrolować podziały komórkowe poprzez kontrolę negatywną – wysyłając sygnały antywzrostowe, chroniące przed zbyt licznymi i niekontrolowanymi podziałami komórkowymi, stanowiącymi główną część procesu nowotworzenia.

Mutacje w genie BRCA1 dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że ich przekazywanie potomstwu nie jest związane z płcią dziecka oraz że ryzyko ich przekazania dla każdego dziecka wynosi 50%. Nie oznacza to oczywiście, że co drugie dziecko będzie chore. Jest to związane z podwójnym kompletem genetycznym, który dostajemy od obojga rodziców (dany gen występuje w postaci tzw. allelu pochodzenia matczynego i allelu pochodzenia ojcowskiego). Przedstawiając to w uproszczeniu dziecko, które odziedziczyło mutację BRCA1 nie jest w 100% skazane na nowotwór piersi (ryzyko to wynosi 50-85%)[4] ze względu na pochodzący od drugiego rodzica , prawidłowy (wysyłający prawidłowe czynniki antywzrostowe) allel genu BRCA1 – osobę taką nazywamy nosicielem.  Dopiero przypadkowa mutacja w drugim, prawidłowym allelu powoduje, że żaden z dwóch alleli genu BRCA1 nie funkcjonuje prawidłowo, co staje się przyczyną rozwoju nowotworu. U osób, które nie dziedziczą zmutowanych alleli genu BRCA1 także może dojść do rozwoju nowotworu piersi w skutek losowej mutacji obydwu alleli, jednak zjawisko to z powodu praw rachunku prawdopodobieństwa jest rzadkie i jest powodem dla którego osoby z rodzin z dziedziczną mutacją mają znacznie podwyższone ryzyko choroby (losowa mutacja w jedynym prawidłowo funkcjonującym allelu jest dużo bardziej prawdopodobna niż w dwóch jednocześnie). Należy podkreślić, że zarówno nosicielami przekazującymi mutację potomstwu jak i osobami chorymi mogą być także mężczyźni.

 Występowanie mutacji BRCA1 należy podejrzewać w rodzinie, w której rak piersi występuje często, także w stosunkowo młodym wieku. Przykładowymi kryteriami podejrzewania mutacji są:

  • wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia [3]
  • wystąpienie raka piersi obustronnego (jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia) [3]
  • wystąpienie raka piersi i raka jajnika u tej samej osoby (mutacja BRCA1 w znacznym stopniu zwiększa także ryzyko raka jajnika) [3]
  • wystąpienie raka piersi u mężczyzny [3]
  • przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika [3]
  • 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I st. (lub II st. u mężczyzny) [3]

Gdy podejrzewamy na podstawie wymienionych kryteriów występowanie mutacji możemy zgłosić się na konsultację do genetyka lub onkologa, który skieruje nas na badanie wystepowania mutacji w genie BRCA1. W Polsce wykonywanie omawianego testu jest refundowane w ramach NFZ w czterech następujących przypadkach:

  1. Trzech krewnych dotkniętych rakiem piersi i/lub jajnika (włączając w to pacjentkę)
  2. Dwa raki pierwotne (sutka i jajnika) u tej samej pacjentki lub u jej krewnej I stopnia (matka, siostra, córka) lub II stopnia (ciotka, babcia)
  3. Dwa raki piersi i/lub jajnika wśród krewnych I  lub II stopnia (włączając w to pacjentkę)- w tym jedno zachorowanie <50 roku życia
  4. Zachorowanie na raka piersi lub jajnika <40 roku życia pacjentki lub jednej z jej krewnych I stopnia.

Warunkiem jego wykonania jest także pełnoletniość testowanej osoby. Wykrycie mutacji BRCA1 ma ogromne znaczenie w profilaktyce choroby jak i w leczeniu osoby, która już zachorowała.
Jak to zostało wspomniane wcześniej ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet, u których test wykaże mutacje w genie BRCA1 wynosi 50–85 %. Ryzyko to jest wysokie, jednocześnie jednak istnieje duży pakiet możliwości pozwalający zmniejszać ten odsetek oraz wykryć zmiany chorobowe by jak najwcześniej wdrożyć jak najskuteczniejsze leczenie. Te działania to odpowiednio „profilaktyka pierwotna” i „profilaktyka wtórna”.

Do profilaktyki pierwotnej zalicza się całkowity zakaz stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Wykazano, że jej stosowanie u osób obciążonych zwiększa ryzyko nawet trzykrotnie. Zalecane jest także unikanie antykoncepcji hormonalnej, jednakże sytuacja ta nie jest tak jasna jak z hormonalną terapią zastępczą ze względu na to, że antykoncepcja hormonalna zwiększa faktycznie ryzyko zachorowania na raka piersi u nosicielek mutacji BRCA1. Jednakże jednocześnie obniża ryzyko zachorowania na raka jajnika, które jest przecież również wysokie. Z tego względu szczególnie odradza się stosowania wyżej wspomnianej antykoncepcji nosicielkom do 25 roku życia, natomiast ich stosowanie w późniejszym wieku wydaje się być stosownym. Do profilaktyki pierwotnej zalicza się także chemoprewencję za pomocą Tamoxifenu. Jest to lek będący blokerem receptorów estrogenowych. Obniża on ryzyko zachorowania o nawet 50%, co wydaje się być paradoksalne ze względu na to, że zdecydowana większość guzów u nosicielek BRCA1 jest pozbawiona receptorów estrogenowych. Pacjentkom z wykrytą mutacją, które przekroczyły 40 rok życia jest proponowany zabieg usunięcia przydatków, co łącznie ze stosowaniem Tamoxifenu zmniejsza ryzyko zachorowania aż do 10%. Istnieje także możliwość wykonania profilaktycznej mastektomi (operacja amputacji piersi), jednak ze względu na jej okaleczający charakter w praktyce zabieg ten nie jest wykonywany. Nosicielkom zaleca się także jak najdłuższe kamienie piersią (wykazano, że karmienie przez sumarycznie 18 miesięcy redukuje ryzyko o 50%), a także wczesne urodzenie dziecka (przed 20 rokiem życia), co z oczywistych względów nie zawsze jest możliwe.[3]

Mówiąc natomiast o profilaktyce wtórnej mamy na myśli działania mające na celu jak najwcześniejsze wykrycie ewentualnych zmian patologicznych. Do takich działań należą samokontrola pacjentek (samodzielne badanie mające na celu wykrycie ewentualnych zgrubień, guzków w obrębie piersi czy powiększonych węzłów chłonnych w okolicach dołów pachowych) i badanie obrazowe piersi począwszy już od 20-25 roku życia. Zaleca się wykonywanie badania USG raz w roku do 35 roku życia, następnie do 50 roku życia dodatkowo mammografię, a po 50 roku życia samą mammografię. Wydaje się jednak, że docelowo najskuteczniejszą metodą byłoby coroczne badanie za pomocą tomografii rezonansu magnetycznego, jednak z powodu jego dostępności jest to raczej niemożliwe. Dodatkowo ze względu na ryzyko raka jajnika zaleca się coroczne badanie ginekologiczne oraz oznaczanie markera Ca-125 w surowicy począwszy od 30 roku życia.[6]

Literatura:

  1. Kordek R.,  Jassem  J., Krzakowski M., Jeziorski A., Kornafel J., Pawlęga J.; „Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy”; Via Medica, Gdańsk 2007
  2. Bal J. „Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej” PWN 2007
  3. Lubiński J(red.). „Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie” Termedia Wydawnictwa Medyczne
  4. Szczeklik A.(red) ; „Choroby wewnętrzne. Przyczyny, rozpoznanie i leczenie”, tom. II; Medycyna praktyczna 2006
  5. Connor Ferguson-Smith M.; “Podstawy genetyki medycznej” Wyd. ang. VI, PZWL, 1998
  6. Badura M.; ”Genetyka nowotworzenia”; konspekt Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej UM w Poznaniu

Przeczytaj również artykuły o raku żołądka, raku płuca, nowotworowych komórkach macierzystych, immunoterapii w terapii czerniaka oraz wirusoterapii w leczeniu nowotworów i wykorzystaniu bakterii w zwalczaniu nowotworów.

ISSN 1689-7730