Badania kliniczne w leczeniu czerniaka – dabrafenib (BRAF inhibitor) i trametinib (MEK inhibitor)07.12.2012

autor: lek. Sebastian Woźniak
Zakład Immunologii Nowotworów WCO w Poznaniu, Oddział Chemioterapii WCO w Poznaniu
słowa kluczowe: nowotwór, skóra, leczenie, leki, czerniak, immunoterapia

W ostatnich latach pojawiają się coraz więcej leków na czerniaka złośliwego. Nowotwór ten jest jednym z najgroźniejszych i równocześnie najbardziej agresywnych nowotworów skóry. Charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i krótkim czasem przeżycia w stadium choroby uogólnionej. Średni czas przeżycia to 6 do 9 miesięcy od chwili rozpoznania. Dotychczas w leczeniu czerniaka stosowano chemioterapeutyki, interferon alfa, czy interleukinę – 2.  Stosowane leczenie pozostawało jednak bez wpływu na długość przeżycia. Przełom nastąpił gdy zarejestrowano w leczeniu czerniaka dwa leki – ipilimumab (Yervoy) oraz vemurafenib (Zelboraf). 

Ipilimumab działa przez blokowanie cząsteczki CTLA-4 na powierzchni limfocytów cytotoksycznych, co skutecznie zwiększa odpowiedź immunologiczną organizmu na wcześniej tolerowane antygeny. Pozwoliło to uzyskać wydłużenie przeżycia całkowitego u pacjentów z rozsianym czerniakiem. Vemurafenib działa jedynie w  obecności mutacji V600E w genie B-RAF. Odpowiedź uzyskuje się u ok. 50% pacjentów, jednakże po pewnym czasie lek przestaje być skuteczny a zmiany nowotworowe powracają. 

Powszechnie uważa się, że podejście wielolekowe pozwoli na pokonanie powstającej przy stosowaniu vemurafenibu lekooporności. Odpowiadają za nią alternatywne ścieżki przekazywania sygnału w komórce omijające miejsce działania BRAF inhibitorów. Prowadzą one często przez aktywację kinazy MEK1. Nowatorskim rozwiązaniem jest równoczesne zastosowanie dabrafenibu (inhibitora BRAF) oraz trametinibu (inhibitora MEK). Dodatkową korzyścią jest zmniejszenie działań ubocznych inhibitorów BRAF. Do podstawowych należą nowotwory skóry (głównie rak kolczystokomórkowy), zwiększona wrażliwość skóry na promieniowanie słoneczne, wysypki skórne i bóle stawowe. 

Dabrafenib jest selektywnym inhibitorem kinazy B-RAF. Jego skuteczność została potwierdzona w badaniu BREAK-3 w którym był porównywany z chemioterapią wg schematu DTIC. Potwierdzono działanie tego leku w obecności typowej mutacji V600E, jak i w obecności mutacji V600K. Odpowiedź uzyskano odpowiednio u 59% i 13% pacjentów. Głównymi efektami ubocznymi działania leku były zmęczenie, biegunki, wysypka, gorączka, bóle stawowe, bóle głowy i zmiany skórne typowe dla inhibitorów BRAF.

Trametynib jest allosterycznym inhibitorem aktywacji kinaz MEK1 i MEK2. W badaniach brało udział do tej pory ponad 500 pacjentów. Odpowiedź całkowitą, częściową lub stabilizację choroby uzyskano u 75% pacjentów. Objawy uboczne to głównie wysypka, obrzęki obwodowe, biegunka i spadek frakcji wyrzutowej lewej komory. Może również odpowiadać za retinopatię i rzadziej zatorowość żył siatkówki oka.

Badania polegające na podawaniu obu leków w dalszym ciągu trwają. Głównym objawem ubocznym jest gorączka dochodząca do 40 stopni. Natomiast pozostałe działania uboczne są mniej nasilone. Wiele też przemawia za większą skutecznością takiego połączenia.

Obecnie na świecie trwa badanie kliniczne porównujące skuteczność vemurafenibu w jednym ramieniu z dabrafenibem i trametynibem w drugim. Kwalifikowani są pacjenci z uogólnionym czerniakiem nie leczeni dotychczas systemowo. W Polsce badanie jest prowadzone w Poznaniu, Koninie, Warszawie i Gdańsku. 

W przypadku chęci uzyskania dokładniejszych informacji na temat kwalifikacji do badania proszę przesyłać maile do redakcji IGM – zostaną one przekazane autorowi powyższego doniesienia.

 

Literatura:

1. Trefzer U Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Nov;13(11):1087-95;

2. Su F Resistance to selective BRAF inhibition can be mediated by modest upstream pathway activation. Cancer Res. 2012 Feb 15;72(4):969-78 

 

ISSN 1689-7730