Inhibitory JNK wspomagają odporność przeciwgrzybiczą14.03.2017

autor: Małgorzata Szeląg
Zakład Genetyki Molekularnej Człowieka, Wydział Biologii, Uniwersytet im. A. Mickiewicza
słowa kluczowe:

Inwazyjne zakażenia grzybicze, w szczególności spowodowane przez Candida albicans, zabijają rocznie około 1,5 miliona osób na całym świecie. Obecne leki są stosunkowo toksyczne, a ich oporność na infekcje grzybicze jest wysoka. Istnieje więc pilna potrzeba opracowania nowych środków leczniczych. W najnowszym numerze Nature Medicine Zhao, Lin i wsp. opublikowali, iż amino-końcowa kinaza c-JUN 1 (JNK1) działa jako ujemny regulator receptora CD23 (znany również jako receptor Fc ε-immunoglobuliny). CD23 jest nowym receptorem lektyny typu C i odgrywa kluczową rolę w odporności przeciwgrzybiczej. Leczenie inhibitorami JNK znacząco poprawiło wskaźniki przeżywalności u myszy zakażonych C.albicans.

Kinazy JNK1 i JNK2 pełnią ważną rolę w aktywacji limfocytów T, różnicowaniu komórek T-pomocniczych, apoptozie, oporności na insulinę i procesach nowotworowych, co doprowadziło do rozwoju licznych inhibitorów. JNK1 i JNK2 są również aktywowane przez receptory prezentujące antygeny (PRR), obecne na powierzchni komórek odporności wrodzonej. Jednak funkcje JNK w odporności wrodzonej nie zostały do tej pory dobrze poznane.

Badania Zhao, Lin i wsp. wskazują, że JNK1 i JNK2 są fosforylowane w odpowiedzi na stymulację makrofagów pochodzących ze szpiku kostnego (BMDMs) przez C.albicans. Myszy pozbawione enzymu JNK1 (JNK1–/–) oraz zakażone C.albicans miały znacznie wyższy wskaźnik przeżycia niż myszy bez JNK2 (JNK2–/–) i myszy typu dzikiego (WT). Ten efekt ochronny był nadal widoczny u myszy WT, które zostały „odtworzone” przy pomocy szpiku kostnego pochodzącego od myszy JNK1–/– lub JNK1–/–Rag1–/– (pozbawione limfocytów B i T) – co wskazuje, że komórki odporności wrodzonej z niedoborem JNK1 pośredniczą w aktywności przeciwgrzybiczej układu immunologicznego.

Efekt ochronny niedoboru JNK1 nie wydaje się być spowodowany różnicami w ekspresji cytokin prozapalnych. Analiza sekwencjonowania RNA komórek BMDMs stymulowanych C.albicans wykazała podwyższony poziom ekspresji Fcer2a. Fcer2a to gen kodujący CD23 w komórkach z niedoborem JNK1. Uprzednio wykazano, że CD23 aktywuje w monocytach syntazę tlenku azotu (NOS) jako odpowiedź na zakażenie bakteryjne, co prowadzi do produkcji tlenku azotu i zabijania bakterii. Podobnie, komórki JNK1–/– BMDMs produkowały więcej tlenku azotu w sposób zależny od CD23 niż WT pod wpływem ekspozycji na C.albicans. Komórkowe testy wiązania wykazały, że CD23 bezpośrednio wiąże się do α-mannanu i β-glukanu – komponentów ściany komórkowej grzybów. Leczenie peptydem blokującym receptor CD23 lub inhibitorami indukowanej NOS znosiło efekt ochronny niedoboru JNK w infekcji C.albicans.

Wczesne eksperymenty na limfocytach T wiązały niedobór JNK z reakcją na podwyższoną aktywację czynnika jądrowego zaktywowanych komórek T (NFAT) i wykazały, że NFAT może bezpośrednio indukować podwyższenie ekspresji Fcer2a. Podobnie, zakażone C.albicans komórki JNK1–/– BMDMs miały wyższy poziom aktywowanego jądrowego NFAT niż WT BMDMs. Stwierdzono również bezpośrednie wiązanie NFAT z promotorem Fcer2a. Co ciekawe, w WT BMDMs zarówno fosforylacja JNK i aktywacja NFAT były zależne od wiązania komponentów ściany komórkowej C.albicans do receptora lektynowego typu C dektyny 1 (znanego również jako CLEC7A). Oznacza to, że sygnalizacja JNK1 ujemnie reguluje aktywację NFAT poprzez dektynę 1, ograniczając w ten sposób ekspresję CD23 i wytwarzanie tlenku azotu.

Terapeutyczne znaczenie tych wyników potwierdzono w modelach mysich. Leczenie dwoma różnymi inhibitorami JNK – SP600125 i JNK-IN-8 – znacząco podwyższyło przeżycie myszy po zakażeniu C.albicans. Podobnie, linie komórkowe ludzkich monocytów jak i ludzkie monocyty pochodzące z krwi obwodowej skuteczniej zabijały C.albicans po potraktowaniu inhibitorami JNK, co wskazuje, że zahamowanie JNK może być nową strategią terapeutyczną, jako ochrona przed śmiertelną posocznicą wywołaną C.albicans.

Źródło:

  • Zhao, X. et al. JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression. Nat. Med. http:// dx.doi.org/10.1038/nm.4260 (2017)

ISSN 1689-7730