Kisspeptyna a metastaza07.05.2013

autor: Monika Gawałek
Pracownia Neurobiologii, Instytut Zoologii, ul. Wojska Polskiego 71C, 60-625 Poznań
słowa kluczowe:

W dzisiejszych czasach, szczególnie wysoko rozwinięte kraje, borykają się z wieloma chorobami cywilizacyjnymi, a częstotliwość ich występowania wśród ludności, dodatnio koreluje ze stopniem rozwoju cywilizacyjnego danego społeczeństwa. Niewątpliwie do szerokiego grona tego typu chorób, zaliczyć można choroby nowotworowe, co wynika z faktu, iż oprócz osobniczo indywidualnych predyspozycji do ich rozwoju, mogą powstawać i rozwijać się na skutek negatywnego oddziaływania czynników zewnętrznych (środowiskowych). Obecnie istnieje wiele leków i terapii pozwalających zwalczać różnego typu choroby nowotworowe, jednakże ciągle prowadzone są intensywne badania naukowe nad nowymi farmaceutykami i metodami ich leczenia.

Odmiany chorób nowotworowych są liczne, a w wielu ich typach zmienione komórki oddzielają się od pierwotnego guza i wraz z krwią, czy limfą transportowane są do innych miejsc w organizmie, często stosunkowo daleko od źródła swojego powstania. Cały proces, w którym komórki nowotworowe opuszczają pierwotna zmianę, przemieszczają się w inne miejsce, kolonizują je i proliferują, nazywany jest metastazą, a w powszechnym użyciu przerzutem (1, 2). Sytuacja, w której dochodzi do przerzutów, jest wysoce niekorzystna dla organizmu, w 90% stanowi przyczynę śmierci z powodu choroby nowotworowej u ludzi (2), i budzi ogromny strach wśród osób ciepiących na nowotwory. Mechanizm procesu metastazy charakteryzuje się bardzo wysokim poziomem złożoności, a uwarunkowany jest wieloma molekularnymi, oraz komórkowymi czynnikami. Jak dotąd nie udało się jednakże całkowicie go zrozumieć i opisać. W opisywany powyżej proces zaangażowane są różne typy białek. Zaliczamy do nich białka adhezyjne (białka CAM z ang. cell adhesion molecules), nazywane adhezynami, które odpowiedzialne są za przyleganie do siebie komórek, jak również proteazy zewnątrzkomórkowe np. metaloproteinazy (5, 6, 7), będące enzymami proteolitycznymi biorącymi udział w remodelingu elementów macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym również ich degradowaniu. Jednakże należy wyraźnie zaznaczyć, że zdolność do generowania przerzutów nie jest właściwością wszystkich typów nowotworów,  tylko ich pewnego, silnie agresywnego rodzaju. Inne typy raczej nie wykazują zdolności do metastazy (8).

Od kilku lat profilaktyka przerzutów, jest „gorącym” tematem wśród naukowców, jednak jak dotąd większość badań prowadzonych jest na modelach zwierzęcych. Procedura taka jest konieczna, gdyż pozytywne wyniki uzyskane w trakcie badań na zwierzętach modelowych, kwalifikują do rozpoczęcia badań klinicznych.

    Inhibitorami transportu komórek nowotworowych są molekuły oddziałujące na komórki rakowe, hamujące ich kolonizację w nowych miejscach organizmu, blokujące komórki budujące pierwotnego guza do wytworzenia zdolności metastazy, lub działające hamująco na innych etapach w kaskadzie procesu przerzutu. Jednak ważne jest by wspomnieć, że w żaden sposób nie mają wpływu na wzrost czy rozwój pierwotnego guza (9, 2). Ich specyficzne działanie może obejmować: regulację procesu angiogenezy, przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, regulację transkrypcji oraz transdukcji sygnałów (2).

    Jednym z wspomnianych wyżej supresorów procesu metastazy jest kisspeptyna, w skrócie oznaczana KiSS1  (10). Funkcja tego peptydu została opisana w 1996 roku w pracy naukowej Lee i współpracowników (11), a sama kisspeptyna zyskała miano nowego supresora procesu metastazy czerniaka złośliwego. Wyniki uzyskane zostały na podstawie przeprowadzonej zmodyfikowanej metody  hybrydyzacji (substrative hybridization), wykonanej w celu porównania ekspresji mRNA, oraz cDNA w komórkach czerniaka skłonnych do metastazy (C8161) i komórkach nowotworu nie wykazujących takich skłonności (neo6/8161).  Dalsza analiza metodą Northern Blot pokazała, że ekspresja mRNA KiSS1, występuje jedynie w komórkach bez skłonności do przerzutów. Dodatkowo wyizolowanie cDNA z komórek nie metastazujących i wprowadzenie go na drodze transfekcji (czyli procesu polegającego na wprowadzeniu obcego materiału genetycznego do komórki) do komórek charakteryzujących się zdolnością do metastazy, spowodowało jej supresję. Uzyskane wyniki stały się przełomem w badaniach nad KiSS1 i czerniakiem złośliwym. Warto jednak wspomnieć, że w mechanizmie supresji przerzutów równie istotną rolę pełni receptor dla kisspeptyny: KiSS1R, dawniej nazywany GPR54, należący do grupy receptorów sprzężonych z białkiem G. Te dwie molekuły grają główną rolę, w rozwoju nowotworów (12, 13), oraz są tematem wielu badań aplikacyjnych.

Funkcjonalne analizy dotyczące kisspeptyny, obejmowały zarówno badania in vivo, jak i in vitro, lecz ich przedmiot stanowiły głownie krótkie, syntetyczne łańcuchy omawianego białka (14). W jednych z badań in vitro, komórki CHO (chinese hamster ovary cells) poddane działaniu kisspeptyny, wykazywały między innymi spadek stopnia proliferacji oraz śmiertelności (15, 16). Natomiast wyniki uzyskane w badaniach in vivo sugerują, że sygnalizacji GPR54/KiSS1 nie gra roli w hamowaniu przerzutów na płuca (17). Rozbieżności uzyskane przez naukowców w różnych eksperymentach wskazują, na istnienie również innego mechanizmu hamowania metastazy, co otwiera szerokie pole do dalszych badań. 

 

Jak wspomniano na początku, choroby nowotworowe uznawane są za przypadłości cywilizacyjne. Z roku na rok, coraz więcej ludzi cierpi z ich powodu. A zatem konieczne jest prowadzenie dalszych badań nad inhibitorami metastazy, takimi jak kisspeptyna. Do tej pory, w specjalistycznej literaturze, ukazało się wiele publikacji na temat klinicznego zastosowania kisspeptyny. Skupiały się ona głównie na takich typach nowotworów jak: czerniak (18), nowotwór pęcherza moczowego (19),  rak płaskonabłonkowy przełyku (20), rak żołądka (21, 22), jelita grubego (23), piersi (24, 25, 26, 27), oraz mózgu (28). Uzyskane w badaniach rezultaty bezsprzecznie potwierdzają rolę czynników hamujących metastazę w rozwoju chorób nowotworowych, oraz dostarczają dowodów na przynależność do nich kisspeptyny i jej receptora KiSS1R. Pozytywne wyniki powinny zachęcać naukowców do prowadzenia w tym kierunku kolejnych badań.

 

Literatura:    

  1. Douglas H, Weinberg RA: The Hallmarks of Cancer; Cell; 2000; 100(1):57-70
  2. .Bodenstine TM, Welch DR; Metastasis Suppressors and the Tumor Microenvironment; Cancer Microenvironment; 2008;  1(1):1-11
  3. Sporn MB; The  war on cancer; Lancet; 1996; 833(347): 137–146
  4. Johnson JP; Cell adhesion molecules of the immunoglobulin supergene family and their role in malignant transformations and progression to metastatic disease; Cancer and Metastasis Reviews; 1991; 10(1):11-22
  5. Coussens LM, Werb Z; Matrix metalloproteinases and the development of cancer; Chemistry & Biology; 1996; 3(11): 895–904
  6. Chambers AF, Matrisian LM; Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis; Journal of the National Cancer Institute; 1997; 89(17): 1260-1270
  7. Stamenkovic I; Matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis; Cancer Biology; 2000; 200(4): 448–464
  8. Eccles SA, Welch DR; Metastasis: recent discoveris and novel treatment strategies; Lancet; 2007;  369(9574): 1742–1757
  9. Rinker-Schaeffer CW, O’Keefe JP, Welch DR, Theodorescu D; Metastasis Suppressor Proteins: Discovery, Molecular Mechanisms, and Clinical Application; Clinical Cancer Research; 2006; 12:3882-3889 
  10. Beck BH, Welch DR; The KISS1 metastasis suppressor: A good night kiss for disseminated cancer cells; European Journal of Cancer; 2010; 46(7):1283–1289
  11. Lee JH, Miele ME, Hicks DJ, Phillips KK, Trent JM, Weissman BE, Welch DR; KiSS-1, a Novel Human Malignant Melanoma Metastasis-Suppressor Gene; Journal of national Cancer Institute; 1996; 88 (23):1731-1737
  12. Makri A, Pissimissis N, Lembessis P, Polychronakos C, Koutsilieris M; The kisspeptin (KiSS-1)/GPR54 system in cancer biology; Cancer Treatment Reviews; 2008; 34( 8):682–692
  13. Cho SG, Li D, Tan K, Siwko SK, Liu M; KiSS1 and its G-protein-coupled receptor GPR54 in cancer development and metastasis; Cancer Metastasis Review; 2012; 31( 3-4):585-591
  14. Harms JF, Welch DR, Miele ME; KISS1 metastasis suppression and emergent pathways; Clinical & Experimental Metastasis; 2003; 20( 1):11-18
  15. Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden JM, Le Poul E, Brézillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F, Blanpain C, Schiffmann SN, Vassart G, Parmentier M; The Metastasis Suppressor Gene KiSS-1 Encodes Kisspeptins, the Natural Ligands of the Orphan G Protein-coupled Receptor GPR54; The Journal of Biological Chemistry; 2001; 276:34631-34636
  16. Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, Matsumoto H, Hori A, Kanehashi K, Terao Y, Kumano S, Takatsu Y, Masuda Y, Ishibashi Y, Watanabe T, Asada M, Yamada T, Suenaga M, Kitada C, Usuki S, Kurokawa T, Onda H,  Nishimura O, Fujino M; Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor; Nature; 2001; 411:13-617.
  17. Nash KT, Welch DR; The KISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility; Frontiers in Bioscience; 2006; 1(11):647–659
  18. Meier F, Satyamoorthy K, Nesbit M, Hsu MY, Schittek B, Garbe C, Herlyn M; Molecular events in melanoma development and progression; Frontiers in Bioscience; 1998;  3:1005-1010
  19. Sanchez-Carbayo M, Capodieci P, Cordon-Cardo C; Tumor Suppressor Role of KiSS-1 in Bladder Cancer: Loss of KiSS-1 Expression Is Associated with Bladder Cancer Progression and Clinical Outcome; The American Journal of Pathology; 2003; 162( 2):609–617
  20. Ikeguchi M, Yamaguchi K, Kaibara N; Clinical Significance of the Loss of KiSS-1 and Orphan G-Protein–Coupled Receptor (hOT7T175) Gene Expression in Esophageal Squamous Cell Carcinoma; Clinical Cancer Research; 2004; 10:1379-1383
  21. Dhar DK, Naora H, Kubota H, Maruyama R, Yoshimura H, Tonomoto Y, Tachibana M, Ono T, Otani H, Nagasue N; Downregulation of KiSS-1 expression is responsible for tumor invasion and worse prognosis in gastric carcinoma; International Journal of cancer; 2004; 111(6): 868–872
  22. Ergen A, Canbay E, Bugra D, Zeybek U, Yamaner S, Bulut T; Plasma Kisspeptin-54 levels in gastric cancer patient; International Journal of Surgery; 2012; 10( 9):551–554
  23. Canbay E, Ergen A, Bugra D, Yamaner S, Eraltan IY, Buyukuncu Y, Bulut T; Kisspeptin-54 Levels are increased in Patients with Colorectal Cancer; World Journal of Surgery; 2012; 36(9):2218-2224
  24. Stark AM, Tongers K, Maass N, Mehdorn HM, Held-Feindt J; Reduced metastasis-suppressor gene mRNA-expression in breast cancer brain metastases; Journal of Cancer Research and Clinical Oncology; 2005; 131(3):191-198
  25. Olbrich T, Ziegler E, Turk G, Schubert A, Emons G, Grundker C; Kisspeptin-10 inhibits bone-directed migration of GPR54-positive breast cancer cells: Evidence for a dose-window effect; Gynecologic Oncology; 2010; 119(3):571–578
  26. Cho SG, Wang Y, Rodriguez M, Tan K, Zhang W, Luo J, Li D, Liu M; Haploinsufficiency in the Prometastasis Kiss1 Receptor Gpr54 Delays Breast Tumor Initiation, Progression, and Lung Metastasis; Cancer Research; 2011; 71:6535-6546
  27. Mooez S, Malik FA, Kayani MA, Rashid R, Zahid A, Khan A; Expressional Alterations and Transcript Isoforms of Metastasis Suppressor Genes (KAI1 & KiSS1) in Breast Cancer Patients; Asian Pacific Journal of Cancer Prevention; 2011; 12:2785-2791
  28. Ulasov I, Kaverina NV, Pytel P, Thaci B, Liu F, Hurst DR, Welch DR, Sattar HA, Olopade OI, Baryshnikow AY, Kadagidze Z, Lesniak MS; Clinical Significance of KISS1 Protein Expression for Brain Invasion and Metastasis; Cancer; 2012;  118(8):2096–2105

ISSN 1689-7730