Malaria – wielki problem nie tylko Czarnego Lądu07.02.2012

autor: Szymon Nowak, Paweł Zmora
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, RUMEN PULS, Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu
słowa kluczowe: komar, malaria

Malaria jest  pasożytniczą chorobą dotykającą w głównej mierze ludzi zamieszkujących strefy klimatu tropikalnego, co implikowane jest warunkami środowiska niezbędnymi dla prawidłowego cyklu rozwojowego zarodźca. Dopiero w 1880 roku francuski lekarz wojskowy Franc Louis Laveran wysnuł hipotezę, że malaria jest chorobą wywoływaną przez pierwotniaki. Został za to uhonorowany Nagrodą Nobla w 1907 roku.  Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia [1] z powodu malarii umiera rocznie1-3 milionów osób. Większość stanowią dzieci poniżej 5 roku życia zamieszkujące Afrykę Subsaharyjską. Obecnie znanych są cztery gatunki pierwotniaka z rodzaju Plasmodium odpowiedzialnego za rozwój choroby – P. vivax, P. ovale, P. falciparum oraz P. malariae. Odnotowywane są przypadki zachorowań ludzi powodowane przez Plasmoduium knowlesi, który jest czynnikiem infekcyjnym odpowiedzialnym za rozwój malarii u małp. Jednak do tej pory nie udokumentowano przeniesienia P. knowlesi zgodnie z łańcuchem człowiek-komar-człowiek. Wektorem przenoszącym czynnik chorobotwórczy są komary z rodzaju Anopheles. Istotną rolę w zapobieganiu rozprzestrzeniania się choroby mają działania profilaktyczne. Nadal nieznana jest szczepionka przeciwko zarodźcowi malarii, a ważnym problemem jest wciąż narastająca oporność na leki stosowane w terapii.

Malaria

Malaria, inaczej nazywana febrą bądź zimnicą, jest uważana za chorobę endemiczną w 106 krajach świata. Szacuje się, że około 2 miliardów 400 milionów ludzi żyje w rejonach zagrożonych występowaniem zimnicy, większość w regionach, gdzie średnia temperatura powietrza w ciągu roku przekracza 15 stopni, a wilgotność jest większą od 60%. Spełnienie tych warunków jest koniecznie do rozwoju larw komarów z rodzaju Anopheles, które stanowią wektor choroby. Raport Światowej Organizacji Zdrowia dotyczący malarii [1] donosi, że 2010 roku zarejestrowano 266 milionów przypadków choroby i 665 tysięcy zgonów, z czego 86% stanowiły zgony dzieci poniżej 5 roku życia w Afryce Subsaharyjskiej. Fakt występowania malarii w Afryce, gdzie rejestruje się ponad 90% światowych przypadków choroby nie wynika tylko i wyłącznie z czynników środowiskowych. Istotne znaczenie mają też złe warunki socjoekonomiczne, które wpływają na niski poziom prewencji i zbyt późną, często wadliwą diagnostykę choroby. Od 1958 roku WHO wdraża światowy program zwalczania malarii, której jednym z głównych celów jest całkowita eradykacja zarodźca. Państwowy Zakład Higieny podaje, że w 2011 roku w Polsce odnotowano 16 przypadków zawleczonej malarii [2]. Polska bowiem od 1968 roku jest uznawana przez WHO za kraj wolny od malarii.

Objawy

Objawy zachorowania na malarię zależne są od gatunku zarodźca i stanu układu odpornościowego chorego. Po ekspozycji chory rozwija objawy co najmniej 7 dni lub dłużej. Dominują objawy ostrej choroby gorączkowej, gdzie temperatura ciała niejednokrotnie przekracza 40°C, czemu towarzyszą silne dreszcze i wzmożona potliwość (panuje powszechny pogląd, iż gorączka w malarii cechuje się pewną regularnością, co jest poniekąd prawdziwe dla choroby wywoływanej przez P. ovale. P. vivax i P. malarie; gorączka w malarii powodowanej przez P. falciparum ma zawsze przebieg o charakterze nieregularnym, co z klinicznego punktu widzenia ma istotne znaczenie). Chory może odczuwać ból głowy, bóle brzucha, może skarżyć się na wymioty i biegunkę. Często w badaniu przedmiotowym stwierdza się powiększoną wątrobę i śledzionę. Z doświadczeń własnych autora wynika, że choroba może przebiegać w sposób przypominający infekcję grypopodobną, co stwarza istotny problem we właściwym rozpoznaniu i wczesnym wdrożeniu adekwatnej terapii. Często w piśmiennictwie spotkać można stwierdzenie, że malaria jest chorobą, która może przybierać różne maski. W warunkach Polskich malarię należy podejrzewać u każdej gorączkującej osoby, która podaje, że w ostatnim czasie przebywała w regionie zagrożenia zachorowaniem na malarię. Zwłaszcza, jeśli podaje, że nie stosowała odpowiedniej profilaktyki przeciwmalarycznej, którą powinno się zalecać każdej osobie planującej wyjazd do strefy zagrożenia zachorowaniem na malarię. Należy pamiętać, że malaria może rozwinąć się nawet do 3 miesięcy od ustania ekspozycji na zarodźca, co wynika ze zdolności do długiego, bezobjawowego bytowania hypnozoitów Plasmodium w wątrobie (niektóre źródła podają okres wylęgania choroby nawet do 2 lat). Zimnica może prowadzić do szeregu powikłań, w tym ostrej niewydolności nerek, obrzęku płuc, niewydolności krążenia, uogólnionych drgawek, śpiączki i wreszcie zgonu [4]. Najcięższe przypadki malarii towarzyszą infekcji P. falciparum. Należy pamiętać, ze kobiety w ciąży, dzieci poniżej 5 roku życia i osoby z zaburzeniami systemu odpornościowego, zwłaszcza nosiciele wirusa HIV/chorzy na AIDS są bardziej narażeni na występowanie powikłań. Dowiedziono, że malaria u kobiet w ciąży wiąże się z większą liczbą zgonów wewnątrzmacicznych, poronień i przedwczesnych porodów oraz z większą śmiertelnością kobiet ciężarnych.

Diagnostyka

Według zaleceń Światowej Organizacji Zdrowia diagnostyka malarii powinna opierać się na dwóch podstawowych testach – rozmaz grubej kropli krwi barwiony metodą Giemzy, oglądany pod mikroskopem świetlnym w poszukiwaniu form rozwojowych pasożyta lub szybkie paskowe testy diagnostyczne. Szybkie testy paskowe (Fot. 1) są metodą wymagająca niewielkich nakładów finansowych oraz niewymagającą specjalnych warunków do ich przeprowadzenia. Obecnie produkowane testy zawierają przeciwciała monoklonalne przeciwko specyficznym antygenom pasożyta. Często jeden rodzaj testu potrafi wykrywać kilka gatunków pierwotniaka, zazwyczaj P. falciparum i P. vivax. Niestety z doświadczeń własnych autora wynika, że czasami dają wyniki fałszywie negatywne, co wpływa na opóźnienie rozpoznania i naraża pacjenta na rozwój powikłań. Co więcej szybkie testy diagnostyczne posiadają szereg wad, m.in. nie wykrywają niskiej parazytemii (<200 pierwotniaków/µl) w początkowych stadiach choroby, są mniej wrażliwe dla infekcji P. vivax, a ich przydatność do oznaczania zakażeń P. ovale oraz P. malariae jest znikoma.

Oprócz metod zalecanych przez Światową Organizację Zdrowia istnieje jeszcze szereg technik, pozwalających na ilościową oraz jakościową ocenę zakażenia zarodźcem malarii. Przykładem może być mikroskopia fluorescencyjna, która wykorzystuje barwniki fluorescencyjne połączone z przeciwciałami monoklonalnymi bądź sondami oligonukleotydowi ukierunkowanymi na poszczególne gatunki i szczepy Plasmodium [5]. Jednakże ze względu na wysokie koszty mikroskopu fluorescencyjnego oraz dużą złożoność procesu oznaczania, metoda ta głównie wykorzystywana jest w krajach wysokorozwiniętych. Podobnie, metody opierające się na łańcuchowej reakcji polimerazy (np. Real-time PCR), mimo wielu zalet, m.in. szybkość oznaczenia oraz detekcja nawet kilku komórek pierwotniaczych, znajdują zastosowanie jedynie w wyspecjalizowanych laboratoriach, głównie ze względu na dużą kosztochłonność oraz doświadczenie personelu. Dostępne są też testy wykrywające przeciwciała przeciwko Plasmodium, ograniczeniem których jest jednak czas potrzebny do uzyskania odpowiedniej ilości przeciwciał aby wynik testu był dodatni. Mówi się nawet o 6-10 dniach u pacjentów wcześniej nie mających styczności z zarodźcem., co jednoznacznie wyklucza użyteczność takiego testu do rozpoznawania ostrej fazy choroby. Nadzieją dla państw Afryki wydają się być automatyczne analizatory komórek krwi, działające na zasadzie cytometrów przepływowych. Badania nad możliwością ich zastosowania w warunkach afrykańskich cały czas są prowadzone i istnieje możliwość, iż technika ta w niedługim czasie zastąpi czasochłonną i wymagającą dużego doświadczenia metodę mikroskopową z barwieniem odczynnikiem Giemzy.

Leczeniem powinni zostać objęci pacjenci z laboratoryjnym potwierdzeniem rozpoznania malarii, głównie za pomocą testu mikroskopowego, w razie niedostępności mikroskopii należy opierać się na wynikach testów paskowych i objawach klinicznych. Jeśli objawy sugerują malarię, a wyniki testu mikroskopowego są ujemne, należy powtórzyć badanie po kolejnych 6-12 godzinach. Każdy rozmaz powinien być oglądany co najmniej 20 minut. Wynik rozmazu powinien zawierać rozpoznanie gatunku Plasmodium i przybliżoną wielkość inwazji określaną ilością zakażonych erytrocytów. W innych badaniach laboratoryjnych można znaleźć odchylenia w wartościach referencyjnych bilirubiny, LDH, (wzrost), haptoglobiny (spadek), co wskazuje na rozwój niedokrwistości hemolitycznej. W gazometrii krwi tętniczej może rozwijać się kwasica metaboliczna z wysokim stężeniem kwasu mlekowego. Czasem do całości obrazu dołącza się hipoglikemia. W morfologii krwi obwodowej może pojawiać się leukopenia i małopłytkowość [6].

Leczenie

Leki stosowane w leczeniu zimnicy można podzielić na 4 podstawowe grupy:

  • związki chinolinowe – chinina, chlorochina, meflochina
  • antagoniści kwasu foliowego – pirimetamina, proguanil
  • pochodne artemizyny – artemeter, artesunat
  • inne leki, które wykazuję działanie przeciwmalaryczne – sulfonamidy, sulfony, tertacykliny, makrolidy [3].

Raport WHO mówi, że w 2010 roku 86 spośród 106 krajów zagrożonych malarią jako terapię pierwszego wyboru w leczeniu malarii stosowało schematy leczenia oparte na artemizynie. Lekiem pierwszego rzutu jest zazwyczaj kombinacja artemizyny i lumefantryny (80/480 mg na dawkę), które są skuteczne wobec opornych szczepów P. falciparum. Terapia trwa 48 godzin i obejmuje 6 dawek leku. Terapią drugiego wyboru pod względem częstości użycia jest zestawienie artesunatu-amodiachiny (3 dawki, 48 godzin terapii) [1]. Należy pamiętać, że w każdym przypadku kiedy nie określono dokładnie czynnika etiologicznego konieczna jest terapia skuteczna wobec P. falciparum. Taką skuteczność zapewnia także połączenie atowakwonu-proguanilu. Lekiem o podobnej skuteczności jest meflochina, jednak ze względu na istotne działania niepożądane (koszmary senne, psychozy, epizody depresyjne) często zastępowana jest w/w. lekiem. Rzadko stosowanym połączeniem jest chlorochina z doksycykliną lub klindamycyną.  W leczeniu infestacji P. vivax i P. ovale najistotniejsze wydaje się połączenie chlorochiny z prymachiną skuteczną wobec hypnozoitów Plasmodium.

Lekooporność

Bardzo istotnym aspektem w rozważaniach dotyczących choroby jest wciąż narastająca oporność szczepów Plasmodium, zwłaszcza P. falciparum na powszechnie stosowane leki, głównie chlorochinę, co zmuszą do wdrażania bardziej agresywnych terapii i poszukiwań coraz to nowych leków. Lekooporność pierwotniaków związana jest głównie z mutacją punktową genu pfcrt (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter) oraz genu pfmdr1 (P. falciparum multidrug resistant gene). W przypadku mutacji genu pfcrt w pozycji 72-76, mieszczącego się na chromosomie 5, następuje substytucja treoniny lizyną. Natomiast mutacja w genie pfmdr1 związana jest z zamianą asparaginy w tyrozynę w pozycji 86. WHO mówi o trzech klasach oporności zarodźca na leki:

S – szczepy wrażliwe
RI – częściowa eliminacja parazytemii, jednak powrót po kilku tygodniach – klinicznie wyzdrowienie i kolejny napad zimnicy
RII – zmniejszenie parazytemii, jednak bez całkowitego usunięcia pierwotniaka – choroba trwa nadal z nieznaczną poprawą
RIII – brak istotnego obniżenia parazytemii – klinicznie bez wpływu na przebieg choroby [6].

WHO dokonało również podziału regionów występowania malarii, na strefy oznaczone od A-C, mówiące o stopniu lekooporonosci Plasmodium na danym terenie [7].

Strefa A - szczepy chlorochinowrażliwe

Strefa B - szczepy chlorochinooporne – można stosować chlorochinę w połączeniu z proguanilem, meflochinę bądź atowakwon z proguanilem

Strefa C - szczepy wysoce chlorochinooporne bądź wielolekooporne. - można stosować meflochinę, atowakwon z proguanilem

Taki podział jest istotnym ułatwieniem w wyborze odpowiedniej terapii i chemioprofilaktyki. Istotnym faktem, o którym należy pamiętać, jest przynależność całego regionu Afryki, w którym stwierdza się występowanie malarii, do strefy C, charakteryzującej się wielolekoopornością zarodźca. WHO [1] donosi, że ważnym problemem jest monoterapia malarii oparta tylko i wyłącznie na artemizynie, co pogłębia narastanie oporności zarodźca na leki. Dane z listopada 2011 roku mówią, że aż 25 krajów Afryki Subsaharyjskiej rekomenduje leczenie malarii jednym lekiem z grupy pochodnych artemizyny. Z punktu widzenia skuteczności terapii najlepszym wyborem jest połączenie artemizyny i lumefantryny. Zestawienie drugiego rzutu tj. artesunatu i amodiachiny w jednym z badań wykazało niepowodzenie terapii w odsetku większym niż 10%.

Interesującym aspektem jest również uodpornienie się ludzi na infekcję Plasmodium [8]. Ze względu na wysoki współczynnik zachorowalności oraz śmiertelności, uważa się iż malaria wywarła największą presję ewolucyjną na ludzki genom. Efektem tego zjawiska jest upowszechnienie się naturalnych mechanizmów odporności na malarię, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemie, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, antygeny Duffy czy też antygen HLA-B53.

Profilaktyka

Profilaktyka zachorowań na malarię jest zagadnieniem wielopłaszczyznowym. Wydaje się, że bardzo ważny udział w ograniczeniu liczebności zachorowań ma mechaniczna przeszkoda w ugryzieniach komarów z rodzaju Anopheles. Mowa o moskitierach nasączonych nieszkodliwymi dla ludzi środkami owadobójczymi, które to rozwieszane powinny być nad łóżkiem, zwłaszcza dzieci poniżej 5 roku życia. Istotnym elementem jest właściwe „uszczelnienie” rozłożonego namiotu, przez wsunięcie wolnych końców moskitiery pod materac łóżka. WHO [1] podaje, że program darmowego rozprowadzania moskitier prowadzą 82 kraje z regionów malarycznych. W samym 2010 roku udało się rozdysponować 145 milionów siatek w całej Afryce Subsaharyjskiej. Innym sposobem walki z wektorem przenoszącym chorobę są opryski domów środkami owadobójczymi. Wg WHO 185 milionów ludzi jest chronione przed chorobą za pomocą tego sposobu. Dwa główne insektycydy używane w tym celu to środki z grupy pyretroidów i DDT.

Odmiennym sposobem walki z komarami przenoszącymi zarodźca malarii jest zastosowanie środków biologicznych [9]. Istnieje wiele organizmów, które poprzez drapieżnictwo, pasożytnictwo czy konkurencję o pokarm, mogą regulować liczebność komarów z rodzaju Anopheles. Do tej pory, z dużym sukcesem, wykorzystano ryby słodkowodne oraz 2 gatunki bakterii - Bacillus thuringensis var. israelensis oraz Bacillus sphaericus, redukująca głównie liczebność postaci larwalnych Anopheles. Również grzyby z rodzaju Metarhizium oraz Beauveria wykazują potencjał ograniczający liczebność larw komarów wektorów. Dużą przewagą metod biologicznych nad chemicznymi jest przede wszystkim wysoka efektywność przy zastosowaniu niskich dawek środków biologicznych, brak toksyczności w stosunku do ludzi czy środowiska naturalnego oraz niskie ryzyko wystąpienia oporności. Z drugiej strony, czynniki biologiczne muszą wykazywać wysoką specyficzność gatunkową, aby nie zaburzyć równowagi ekosystemu, jak również czas ich działania powinien być wydłużony w celu maksymalizacji efektu.

Osobną płaszczyzną ochrony przed malarią jest chemioprofilaktyka, która obejmuje czasowe stosowanie leków przeciwmalarycznych w odpowiednich dawkach. W przypadku większości leków eksperci rekomendują użytkowanie przez nie dłużej niż 36 dni (co jednak zależy od dokumentów rejestracyjnych w danym kraju), co dodatkowo narzuca docelową grupę ludzi, których można poddać tej formie profilaktyki (turyści podróżujący do krajów tropikalnych). Dobór leku uzależniony jest wieloma czynnikami, przede wszystkim miejscem wyjazdu i stanem zdrowia osoby wyjeżdżającej. W użyciu główne znaczenie mają meflochina, atowakwon z proguanilem, doksycyklina oraz chlorochina w regionach gdzie Plasmodium pozostaje nadal wrażliwe na ten podstawowy lek przeciwmalaryczny. Dalsze rozważania nt. chemioprofilaktyki malarii wykraczają poza ramy tego artykułu.

Szczepionka

Istotnym zaznaczenia jest fakt intensywnych prac nad uzyskaniem szczepionki przeciwko zarodźcowi. Szczepionka oparta na fuzji antygenów pierwotniaka z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B jest w 3 stadium badań klinicznych. W październiku 2011 roku opublikowano częściowe wyniki, które mówią, że szczepionka redukuje o 55 % ryzyko klinicznych epizodów malarii. Wyniki oparte są na 12 miesięcznej obserwacji 6000 dzieci w wieku 5-17 miesięcy, którym podano ostatnią dawkę szczepionki. Pełne dane co do skuteczności szczepionki i jej bezpieczeństwa mają zostać opublikowane przez WHO pod koniec 2014 roku [10].

Literatura:

  1. WHO; World Malaria Report: 2011
  2. Zakład Epidemiologii NIZP-PZH; Zachorowania na wybrane choroby zakaźne w Polsce (strona internetowa); http://www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2011/INF_11_12B.pdf
  3. Knap J, Myjak P; Malaria w Polsce i na świecie – wczoraj i dziś, Alfa Medica Press 2009
  4. WHO; International health and travel 2011, Genewa 2011
  5. McMorrow ML, Aidoo M, Kachur SP; Malaria rapid diagnostic tests in elimination settings - can they find the last parasite? Clinical Microbiology Infection; 2011; 17:1624-1631
  6. Herold G; Medycyna wewnętrzna, PZWL 2007
  7. Kayser F (edit); Medical Microbiology; Thieme New York 2005
  8. Verra F, Mangano VD, Modiano D; Genetics of susceptibility to Plasmodium falciparum: from classical malaria resistance genes towards genome-wide association studies; Parasite Immunology; 2009; 31:234-253
  9. Walker K, Lynch M; Contributions of Anopheles larval control to malaria suppresion in tropical Africa: review of achievements and potential; Medical and Veterinary Entomology; 2007; 21:2-21
  10. Greenwood BM, Targett GAT; Malaria vaccines and the new malaria agenda; Clinical Microbiology and Infections; 2011; 17:1600-1607

tester
Fot. 1. Szybki test paskowy wykorzystywany do oznaczania obecności zarodźca malarii we krwi. (fot. Sz. Nowak)

ISSN 1689-7730