MiRNA a terapia celowana nowotworów07.10.2013

autor: Marcin Sajek
słowa kluczowe:

Jednym z głównych kierunków badań nad nowotworami jest poszukiwanie "celów" do leczenia- białek, których zablokowanie może miec skutki terapeutyczne. Z reguły są to białka odgrywające kluczową rolę we wzroście komórki, bądź hamujące programowaną śmierć komórek nowotworowych. Lekami, które działają według tej zasady są przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinaz tyrozynowych. Są one dzisiaj stosowane w leczeniu różnych typów nowotworów. Największym problemem przy ich stosowaniu jest występowanie zjawiska oporności komórek nowotworowych. Operność możemy podzielić na pierwotną, kiedy chory od początku nie odpowiada na leczenie i nabytą- kiedy po pewnym czasie komórki nowotworowe stają się niewrażliwe na lek, który do tej pory dawał efekty terapeutyczne. Wyróżniemy 3 główne mechanizmy odpowiedzialne za pojawienie się odporności nabytej. Pierwszym jest powstanie mutacji w genie kodującym docelowe białko. Może to np. spowodować zmianę struktury białka uniemożliwiającą wiązanie się leku. Przykładem jest tutaj pojawianie sie mutacji T790M w genie EGFR u pacjentów leczonych Erlotinibem i Gefitinibem. Drugim mechanizmem jest aktywacja ścieżek sygnalizacyjnych w komórkach poniżej celu dla leku. Trzecim natomiast aktywacja alternatywnych, równoległych ścieżek sygnalizacyjnych. Ostatnio coraz większą uwagę zwraca się na rolę microRNA (miRNA), zarówno jako czynników powodujących bądź przeciwdziałających powstaniu oporności, jak i czynników prognostycznych dla odpowiedzi na leczenie. O samych miRNA można przeczytać w artykułach "Czy wiesz co jesz, czyli jak roślinne miRNA regulują ludzkie geny?" i "Regulacja regulatorów" w "IGM- Internetowej Gazecie Medycznej". Co ciekawe miRNA, kontrolująć ekspresję genów szlaków sygnałowych mogą zachowywać się zarowno jak onkogeny jak i supresory nowotworowe. Zmiana ich regulacji może prowadzić do oporności na lek poprzez dwa ostatnie z trzech opisanych mechanizmów. Również mutacje w regionach 3'UTR jak i w samych miRNA mogą potencjalnie prowadzić do oporności na dany lek. Do tej pory w litereaturze można znaleźć informacje na temat 26 miRNA zaangażowanych w odpowiedź/oporność w terapiach celowanych. Są one powiązane między innymi z leczeniem Tamoxifenem, Fulverstrantem czy Gefitinibem. Doniesienia dotyczą między innymi takich nowotworów jak rak piersi, prostaty, odbytnicy, chroniczna białaczka szpikowa, pewne rodzaje nowotworów płuc, głowy i szyi, wątroby. Jeżeli uda nam sie powiązać zmianę ekspresji konkretnego miRNA lub np. jego występowanie w płynach ustrojowych z odpowiedzią na leczenie- będziemy dysponowali bardzo dobrym czynnikiem prognostycznym. Jednak zaangażownie miRNA w mechanizmy odpowiedzi/oporności może być specyficzne nie tylko dla danego leku ale również danej tkanki, co mocno komplikuje sytuację. Pomimo tego zostały podjęte pierwsze próby kliniczne, mające na celu sprawdzenie zmian ekspresji miRNA podczas terapii celowanych. Miejmy nadzieję, że wyniki okażą się w przyszłości użyteczne dla lekarzy i pacjentów. ,

Literatura:

Migliore C, Giordano S; Resistance to targeted therapies: a role for microRNAs?; Trends in Molecular Medicine; 2013; doi: 10.1016/j.molmed.2013.08.002

ISSN 1689-7730