Przez jakie drzwi wchodzi wirus Ebola?07.10.2011

autor: Marcin Sajek
słowa kluczowe: wirus, gorączka krwotoczna, EBOLA

Wirus Ebola, należący do rodziny Filoviridae powoduje gorączki krwotoczne, których śmiertelność sięga 75% (w zależności od szczepu). Jak na razie brak jest skutecznych szczepionek i/lub leków, chociaż wyniki niektórych badań są obiecujące (zobacz „Antysensowne oligomery w leczeniu wirusowych gorączek krwotocznych”, IGM- Internetowa Gazeta Medyczna, nr 24, listopad 2010). Wydaje sie, że w walce z w/w wirusami poczyniliśmy kolejny krok naprzód. Jak duży jest to krok na razie trudno ocenić, ale odkrycie wydaje się godne uwagi. Otóż dwie grupy naukowców niezależnie, używając różnych metod pokazały, że kluczowe w infekcji wirusowej jest bialko gospodarza Niemann-Pick C1 (NPC1), które normalnie pełni funkcję transportera cholesterolu. Opisały również inhibitory NPC1 przeciwdziałające infekcji in vitro. Obie prace ukazały się w Nature z dnia 15 września 2011.

Autorzy jednej z nich przeprowadzili screening genomowy haploidalnych komórek ludzkich w celu identyfikacji czynników potrzebnych do wniknięcia wirusa do komórki. Spośród znalezionych genów prawie wszystkie zaangażowane były w budowę i kierowanie komponentów endosomów i lizosomów. Najlepszym celem okazał sie NPC1. Komórki pozbawione tego białka były odporne na infekcję wirusami Ebola i Marburg, natomiast wnikały do nich inne wirusy, niespokrewnione z filowirusami. Fibroblasty pobrane od ludzi z chorobą Niemanna-Picka (chorobą spowodowaną brakiem białka NPC1) także wykazywały odporność na infekcję. Substancje, które powodują w komórkach fenotyp podobny do braku białka NPC1- inhibitor syntezy cholesterolu U18666A i lek przeciwdepresyjny imipramina wykazały rownież ochronne działanie in vitro. Badania na myszach heterozygotycznych względem genu NPC1 potwierdzily kluczową rolę tego białka we wnikaniu wirusa do komorki [1].

W drugiej pracy poszukiwano niskocząsteczkowych związków blokujących wnikanie wirusa Ebola do komórki (właściwie użyto wirusa pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej- VSV, kodującego w swym genomie glikoproteinę wirusa Ebola). Aktywnymi związkami okazały się pochodne benzylopiperazynoadamantynodiamidu. Wplywały one na transport cholesterolu w komórce. Za pomocą interferencji RNA oraz metod immunohistochemicznych wykazano jak powyżej kluczową rolę białka NPC1. Jednak funkcja transportera cholesterolu jest dla wniknięcia wirusa nieistotna. Autorzy sugerują, że cięcie bialka GP przez proteazy takie jak katepsyna B (jej rola w infekcji wirusem Ebola została opisana we wcześniejszych badaniach) powoduje usunięcie domeny glikozylowanej i odsłonięcie domeny na końcu N, ktora wiąże się z białkiem NCP1. Wiązanie to jest blokowane przez w/w pochodne benzylopiperazynoadamantynodiamidu [2].

Jak widać coraz lepiej poznajemy molekularne mechanizmy oddzialywania filowirusów z komórkami gospodarza, ale jak blisko jesteśmy wynalezienia skutecznego leku- tego nie wiadomo.

Literatura:

1. Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N, Kuehne AI, Kranzusch PJ, Griffin AM, Ruthel G, Dal Cin P, Dye JM, Whelan SP, Chandran K, Brummelkamp TR; Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1; Nature; 2011, 477(7364):340-343

2. Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM, Hensley L, Li Q, Ory D, Chandran K, Cunningham J; Small molecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virus infection; Nature; 2011, 477(7364):344-348

ISSN 1689-7730