Repozycjonowanie leków07.12.2013

autor: Magdalena Czułup
słowa kluczowe:

Współcześnie, przy szerokiej wiedzy na temat mechanizmów przebiegu wielu chorób oraz ogromnej ilości leków stosowanych na różne schorzenia nadal istnieje problem braku terapii lub ich nieskuteczności w przypadku niektórych chorób. W związku z tym naukowcy opracowują coraz to nowsze sposoby poszukiwania dodatkowych zastosowań istniejących już substancji aktywnych. Jednym z nich jest repozycjonowanie leków, w którym kluczową rolę odgrywają bazy danych i metody analizy statystycznej. Chemia i biologia przeplata się zatem z szeroko pojętą matematyką prowadząc do nowych odkryć dzięki wykorzystaniu faktu, że pojedyncza cząsteczka może działać na wiele celów. Strategia repozycjonowania leków, czyli poszukiwania nowych wskazań dla leków już obecnych na rynku farmaceutycznym, jest powszechnie stosowana od wielu lat.

Obecnie obok tradycyjnych metod poszukiwania nowych leków bazujących na screeningu fenotypowym dąży się zatem do zastosowania metod obliczeniowych. Proces komputerowego repozycjonowania polega na projektowaniu i sprawdzaniu zautomatyzowanych programów mogących generować hipotezy dotyczące nowych wskazań do stosowania określonej substancji. Programy te mogą bazować na strukturze leku i jego chemicznej oraz farmakologicznej analizie, bądź na znajomości choroby, gdy na przykład właściwości farmakologiczne leku nie są do końca poznane. Większość stosowanych strategii wykorzystuje jednak zarówno dane o właściwościach leku jak i o chorobach. Jednocześnie potencjał obliczeniowy repozycjonowania jest bardzo wysoki, dzięki temu, że systematyczny proces może posiadać funkcję priorytetowania informacji, która pozwala zdecydowanie przyspieszyć analizę.

Leki repozycjonowane nie są nowością w przemyśle farmaceutycznym. Wiele firm farmaceutycznych szuka nowego zastosowania dla leków, które od dawna są w użyciu. Ponieważ są one szeroko przebadane i przetestowane na pacjentach, zazwyczaj niosą ze sobą mniejsze ryzyko porażki związanej z warunkami bezpieczeństwa. Nawet jeżeli skład chemiczny leku nie jest nowy, firmy mogą się ubiegać u regulatorów o „patent użytkowy” i rynkową wyłączność, korzystając z przepisów wprowadzonych z myślą o stymulowaniu innowacji. Gwarantuje to lukratywny monopol i pozwala pokryć koszty.

W niniejszej pracy przedstawiono przykłady leków repozycjonowanych skutecznie dla nowych zastosowań.
Jednym z najsłynniejszych przykładów repozycjonowania leku jest Viagra (cytrynian sildenafilu), którą w latach 90. opracowywano jako specyfik na podwyższone ciśnienie krwi, a zaczęto podawać pacjentom z zaburzeniami erekcji.
Innym przykładem jest Minoksydyl (Rogaine), lek stosowany na nadciśnienie- repozycjonowany na popularny obecnie lek przeciw łysieniu. Początkowo Minoksydyl  stosowany był jako silnie działający lek hipotensyjny w ciężkich przypadkach nadciśnienia tętniczego. Lek stosowany doustnie wpływa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych powodując ich rozszerzenie, aktywuje kanały potasowe zależne od ATP i osłabia działanie podnoszących ciśnienie amin katecholowych. Wywołuje przy tym wyraźnie przyspieszenie akcji serca, co nasila objawy choroby wieńcowej. Pojawienie się skutecznych leków pozbawionych tego niekorzystnego działania (ACEI, ARB, antagoniści kanału wapniowego) spowodowało praktyczne wycofanie Minoksydylu w terapii nadciśnienia tętniczego. Minoksydyl został jednak przywrócony ze względu na swoje ciekawe działanie uboczne-wzrost włosów i obecnie stosowany jest jako popularny lek przeciw łysieniu. Lek stosowany zewnętrznie działa stymulująco na mieszki włosowe (m.in. odwraca proces ich miniaturyzacji w łysieniu typu męskiego). Znane preparaty minoksydylu: Loxon, Piloxidil, Regalok.

Miltefozyna (Impavido) – repozycjonowana z leku przeciwnowotworowego na lek stosowany w tropikalnej chorobie, leiszmaniozie trzewnej. Ponadto miltefozyna otrzymała status leku sierocego w leczeniu zapalenia rogówki wywołanego przez Acanthamoeba. wykorzystywane w leczeniu chorób rzadko występujących. Status ten jest zarezerwowany dla leków, które są stosowane w leczeniu bardzo rzadkich chorób, gdzie pełny program badań klinicznych nie zawsze jest możliwy ze względu na ograniczoną populację chorych na daną chorobę, więc badania tych leków nie zawsze mogą spełnić rygory stosowane wobec pozostałych leków. Z drugiej strony ze względu na często brak innych skutecznych terapii w tych jednostkach chorobowych i często bardzo poważny przebieg tych chorób leki te są pożądane na rynku.

Spośród leków odrzucanych na określonym etapie badań metody repozycjonowania doprowadziły do wprowadzenia do leczenia m.in Talidomidu, wycofanego z rynku leku na poranne nudności, który mimo poważnej teratogenności, znalazł zastosowanie w terapii szpiczaka mnogiego generując w 2003 roku zyski na poziomie 271 milionów dolarów. Firma Celgene zdobyła pozwolenie na sprzedawanie leku w celu leczenia ENL, ubocznego efektu trądu, a ostatnio lukratywnego leczenia białaczki.

 

Requip - początkowo opracowany jako środek przeciw chorobie Parkinsona, znalazł  zastosowanie w leczeniu zarówno zespołu niespokojnych nóg jak i dysfunkcji seksualnej indukowanej przez leki z grupy SSRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny).

Kolesewelam - pierwotnie zaprojektowany jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) u pacjentów z pierwotną hiperlipidemią w monoterapii, również zyskał aprobatę w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.

 

Często skutki uboczne, które eliminują lek w terapii schorzeń chronicznych takich jak np. cukrzyca, mogą okazać się do zaakceptowania w stanach zagrażających życiu i wymagających podania jednorazowej dawki. Oczywiście substancje tego typu muszą zostać poddane dodatkowym badaniom bezpieczeństwa, jednak ostatecznie mogą stanowić jedyny sposób leczenia określonej choroby. Tego typu związkami i ich analizą zajmują się również metody repozycjonowania.

 

Wiele dużych firm farmaceutycznych wycofało się w ostatnich latach z badań nad lekami psychotropowymi różnego rodzaju, co oznacza, że chorzy skazani są na stosowanie dobrze znanych, ale niekoniecznie bezpiecznych terapii takich, jak leczenie solami litu. Jednym z możliwych rozwiązań w takiej sytuacji jest poszukiwanie nowych zastosowań dla leków już znanych. Badacze z Oksfordu odszukali i ponownie przebadali związek o nazwie Ebselen - aromatyczną cząsteczkę z atomem selenu uwięzionym z jednym z pierścieni, który działa jako inhibitor monofosfatazy ale nie wykazuje wszystkich ubocznych efektów znanych z terapii litem. W poprzedniej dekadzie badano już jego potencjalne zastosowanie w leczeniu zespołu poreperfuzyjnego, udarów mózgu, a także szumów usznych. Seria eksperymentów z ebselenem wykazała, że działa on jak mimetyk litu na poziomie enzymatycznym, na poziomie przetwarzania inozytolu, a także behawioralnym. Doświadczenia na zwierzętach pokazały też, że ebselen jest biodostępnym związkiem, który nie ma problemów z pokonywaniem bariery krew-mózg, z którą nie radzi sobie bardzo wiele farmaceutyków. Ebselen, jako związek, którego niska toksyczność już została wykazana, który wykazuje wyraźną aktywność podobną do soli litu, który już przeszedł kilka faz testów klinicznych, może być właśnie takim idealnym kandydatem do repozycjonowania, dając nadzieję na nowy lek na chorobę maniakalno-depresyjną w nieodległej przyszłości.

Szereg leków o potencjalnym nowym zastosowaniu w innych terapiach, znajduje się obecnie w badaniach przed- i klinicznych. Należą do nich, między innymi:

 

  • antybiotyki - Minocyklina i Ceftriakson, testowane jako leki w terapii chorób neurodegradacyjnych (SM i choroba Alzheimera);
  •  Liposomalna amfotercyna B – lek badany w kierunku leiszmaniozy trzewnej;
  • Niesteroidalne leki przeciwzapalne (NLPZ) – testowane jako leki przeciwnowotworowe.

Biorąc pod uwagę dotychczasowe osiągnięcia w zastosowaniu istniejących substancji aktywnych w innych schorzeniach wydaje się wskazanym, przebadanie zarówno leków obecnych na rynku, jak i odrzuconych na określonym etapie badań. Szacuje się, że przy wydajnym zastosowaniu metod repozycjonowania możliwe jest skrócenie czasu wprowadzenia niektórych leków do terapii z 10-17 do 3-12 lat, bowiem w przypadku substancji już stosowanych znane są dane dotyczące bezpieczeństwa leku, a co za tym idzie terapeutyki te zdecydowanie szybciej mogą wejść do badań klinicznych. Nowe zastosowania znanych leków stanowią możliwość tańszej terapii, co jest istotne zwłaszcza w krajach rozwijających się.

 

Do poszukiwania nowych zastosowań dla znanych leków wykorzystywane są odpowiednie techniki obliczeniowe przesiewające, sortujące i porównujące dane. Aktualnie najczęściej stosowanymi strategiami repozycjonowania leków są analizy zależności między strukturą a aktywnością leku (Quantitative structure–activity relationship, QSAR), monitorowanie skutków ubocznych i elektronicznej dokumentacji zdrowotnej (electronic health records, EHRs) oraz tworzenie tzw. map połączeń (Connectivity Map, CMap) i dokowanie molekularne.

Literatura:

  1. Chong CR, Sullivan DJ (2007), "New uses for old drugs", Nature ,448 (7154): 645–6.
  2. Singh, N., Halliday, A., Thomas, J., Kuznetsova, O., Baldwin, R., Woon, E., Aley, P., Antoniadou, I., Sharp, T., Vasudevan, S., & Churchill, G. (2013). A safe lithium mimetic for bipolar disorder Nature Communications, 4 DOI: 10.1038.
  3. Sleigh SH, Barton CL (2010). "Repurposing Strategies for Therapeutics". Pharm Med 24 (3): 151–159.
  4. Tartaglia LA (2006), "Complementary new approaches enable repositioning of failed drug candidates". Expert Opinion on Investigational Drugs ,15 (11): 1295–8.
  5. http://europepmc.org
  6. http://www.broadinstitute.org

ISSN 1689-7730