Skuteczność działania nivolumabu samodzielnie i w połączeniu z ipilimumabem.07.09.2015

autor: lek. Sebastian Woźniak
Zakład Immunologii Nowotworów, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu; Oddział Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne „Małgorzata” w Śremie
słowa kluczowe:

Gdy limfocyty T naciekają guz nowotworowy wydzielają interferony, które pobudzają komórki w mikrośrodowisku guza do ekspresji antygenu PD-L1. Ten łączy się z receptorami PD-1 blokując działanie limfocytów T. Nivolumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorom PD-1. Ipilimumab jest przeciwciałem blokującym antygen CTLA4 na powierzchni cytotoksycznych limfocytów T odblokowując odpowiedź immunologiczna ze strony tych komórek. Oba leki znalazły zastosowanie w leczeniu czerniaka.

Badanie I fazy w leczeniu czerniaka wskazało, że ipilimumab  podawany razem z nivolumabem mogą wywierać synergistyczne działanie skierowane przeciwko komórkom nowotworowym. W trakcie kongresu ASCO 2015 (American Society of Cliniclal Oncology) zaprezentowano wyniki badania III fazy porównującego skuteczność działania nivolumabu, ipilimumabu i połączenia tych leków.

Do badania kwalifikowano chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka złośliwego skóry, którzy nie otrzymywali dotychczas leczenia. 945 chorych zrandomizowano do jednego z trzech ramion badania. W ramieniu NIVO chorzy otrzymywali nivolumab w dawce 3mg/kg co dwa tygodnie plus placebo. W ramieniu IPI chorzy otrzymali 4 dawki ipilimumabu w dawce 3mg/kg co 3 tygodnie plus placebo. W ramieniu NIVO+IPI zastosowano nivolumab w dawce 1 mg/kg co 2 tygodnie oraz ipilimumab w dawce 3mg/kg co 3 tygodnie do 4 dawek, a następnie sam nivolumab w dawce 3mg/kg co 2 tygodnie. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji lub nieakceptowanej toksyczności.

Po minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 9 miesięcy stwierdzono, ze NIVO oraz NIVO+IPI istotnie poprawiły przeżycie wolne od progresji (PFS – progression-free survival) w porównaniu do samodzielnego leczenia ipilimumabem (11,5 miesiąca i 6,6 miesiąca w porównaniu do 2,9 miesiąca).  Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR – overall response rate)  również był wyższy dla ramienia NIVO+IPI oraz NIVO.

Leczenie połączeniem obu leków wiązało się też ze zwiększoną toksycznością. Zdarzenia niepożądane wystąpiły w ramieniu NIVO+IPI u 55,0% chorych, a w ramionach NIVO i IPI u 16,3% i 27,3% chorych. W grupie chorych leczonych połączeniem obu leków najczęstsza była biegunka (9,3%), podwyższony poziom lipazy (8,6%) i transaminazy alaninowej (8,3%) oraz zapalenia jelita grubego (7,7%). Działania niepożądane częściej doprowadzały do dyskontynuacji leczenia w ramieniu NIVO+IPI.

W trakcie sesji ustnej zaprezentowano również odpowiedzi w zależności od statusu PD-L1. Gdy komórki nowotworowe wykazywały ekspresję PD-L1 na mniejszej niż 5% liczbie komórek największy odsetek odpowiedzi dawało połączenie nivolumabu i ipilimumabu. Natomiast w grupie chorych, u których ekspresja PD-L1 została stwierdzona na ponad 5% komórek nie było różnicy pomiędzy zastosowaniem połączenia obu leków, a zastosowaniem samego nivolumabu.

Podsumowując – leczenie przeciwciałami anty-CTLA4 i anty-PD-1 daje lepsze rezultaty niż monoterapia tymi lekami, jednakże wiąże się z istotnie zwiększoną toksycznością leczenia.

Źródło:

  • Wolchok JD et al. „Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067).” J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA1)

ISSN 1689-7730