Ustekinumab i inne leki biologiczne stosowane w terapii łuszczycy plackowatej07.11.2011

autor: Magdalena Czułup
słowa kluczowe: skóra, łuszczyca

Wstęp

29 października-Światowy Dzień Chorych na Łuszczycę (World Psoriasis Day,WPD) jest dorocznym świętem osób chorych na łuszczycę i łuszczycowe zapalenie stawów.

Łuszczyca (łac. psoriasis) to przewlekła, nawracająca choroba skóry, która charakteryzuje się występowaniem na skórze łuszczących się wykwitów. Choroba ta należy do najczęściej występujących schorzeń dermatologicznych – dotyka 2-4% populacji na całym świecie. [2]. U 80-90% pacjentów występuje łuszczyca plackowata.[2].U 20-30% pacjentów z tych 80% obserwuje się ciężkie objawy, wymagające niekiedy leczenia układowego.

W rozwoju łuszczycy pewną rolę odgrywają zaburzenia czynności układu odpornościowego, w tym dotyczące aktywacji limfocytów T i makrofagów oraz uwalniania różnych cytokin[2,3].Do tych cytokin należą: interleukina (IL)-12 oraz IL-23.[3].Są to cytokiny związane ze sobą. Obie zawierają podjednostkę p40.[4].We wrodzonej odpowiedzi odpornościowej IL-12 pobudza różnicowanie limfocytów T CD4+ do limfocytów T1 pomocniczych (T helper, Th), które wytwarzają prozapalne cytokiny typu 1, w tym interferon gamma i czynnik martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor (italic), TNF-α).[5].Uważa się, że IL-23 pobudza rozwój limfocytów Th17, ekspresję IL-17 oraz wytwarzanie prozapalnej cytokiny IL-17A.[5]

Liczne preparaty w postaci kremów na łuszczycę mogą tylko zniwelować skutki schorzenia, zaś najnowocześniejsze leki biologiczne dają większe szanse na wydłużenie czasu bez choroby. Leki biologiczne, które uzyskuje się dzięki inżynierii genetycznej są zapowiedzią wielkiego przełomu w walce o życie i zdrowie wielu chorych na łuszczycę.

O lekach biologicznych:

Leki biologiczne w pewien sposób naśladują naturalne funkcje białek, tym samym hamując odpowiedź immunologiczną oraz zapalną. Działają one w sposób bezpośredni na same chore komórki, przy jednoczesnym omijaniu tych zdrowych. Są one dobrze tolerowane przez organizm, a zarazem wysoko skuteczne. Badania prowadzone nad lekami biologicznymi pokazują bardzo często niemal błyskawiczna poprawę zdrowia chorych, jak również wskazują na wydłużenie okresu między powtórnymi nawrotami łuszczycy.

Leki biologiczne stosowane w terapii łuszczycy:

  1. Etanercept – rekombinowane białko receptorowe p75 powiązane z częścią Fc ludzkiej IgG1, które wiąże się z czynnikiem martwicy nowotworów α (TNF-α) przeciwdziałając efektom jego działania. Jest lekiem immunosupresyjnym, stosowanym m.in. w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Ponadto, stosuje się go w łuszczycy, przy braku odpowiedzi na dotychczasowe leczenie.
  2. Efalizumab – rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw podjednostce α cząsteczki adhezyjnej LFA-1 - CD11a. Lek podawany jest w postaci wstrzyknięć podskórnych i wywiera działanie immunosupresyjne. Przez blokowanie cząsteczki adhezyjnej na limfocytach dochodzi do redukcji zmian skórnych w łuszczycy.
  3. Ustekinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1k, które z dużym powinowactwem i swoistością wiąże się z podjednostką białkową p40 ludzkich cytokin – IL-12 i IL-23, hamuje ich aktywność, zapobiegając wiązaniu tych cytokin z ich receptorem białkowym IL-12Rβ1 znajdującym się na powierzchni komórek układu odpornościowego. Ustekinumab, nie mogąc przyłączyć się do IL-12 ani IL-23, które są przyłączone do receptorów IL-12Rβ1 na powierzchni komórek, nie oddziałuje na aktywność dopełniacza ani nie bierze udziału w zjawisku cytotoksyczności zależnej od przeciwciał komórek receptorowych. Ustekinumab zapobiega oddziaływaniu IL-12 i IL-23 na aktywację komórek układu immunologicznego, tj. przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych oraz wydzielaniu cytokin prozapalnych. Dlatego uważa się, że ustekinumab jest odpowiedzialny za przerwanie kaskady sygnalizacyjnej i kaskady cytokin, które to zjawiska mają istotne znaczenie w rozwoju łuszczycy. Tmax ustekinumabu po podaniu s.c. wynosi ok. 8,5 dnia. Metabolizm leku nie został dokładnie poznany. Średni t1/2 wynosi ok. 3 tyg. (15–32 dni). Farmakokinetyka jest w przybliżeniu liniowa. Nie stwierdzono widocznej kumulacji ustekinumabu w surowicy w czasie podawania leku s.c. co 12 tyg. W przeprowadzonej populacyjnej analizie farmakokinetycznej masa ciała pacjenta okazała się najbardziej znaczącym parametrem mającym wpływ na klirens ustekinumabu.[1]



Ryc.1. Mechanizm działania ustekinumabu [6].

Opracowanie produktu biotechnologicznego, takiego jak ustekinumab, wynikało z lepszego poznania mechanizmów udziału układu odpornościowego w patogenezie łuszczycy oraz ograniczeń w stosowaniu tradycyjnych leków przeciw łuszczycy, stosowanych układowo (np. metotreksat, cyklosporyna, i retinoidy stosowane doustnie).Tradycyjne leki stosowane długotrwale mogą wywoływać działania niepożądane ze strony nerek, wątroby i płuc [2].Ustekinumab  natomiast wpływa na swoiste mechanizmy układu odpornościowego, uczestniczące w rozwoju łuszczycy. Ustekinumab podawany drogą podskórną jest skutecznym i cennym uzupełnieniem środków leczniczych w terapii łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u osób dorosłych, u których zastosowanie innych leków nie jest właściwe. W terapii osób dorosłych z łuszczycą plackowatą ustekinumab był bardziej skuteczny od placebo i etanerceptu, pod względem łagodzenia objawów klinicznych choroby. Ustekinumab jest zarejestrowany w Unii Europejskiej i Kanadzie do stosowania u pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Obecnie lek ten jest przedmiotem analiz prowadzonych przez Food and Drug Administration w USA.

Wady i zalety stosowania leków biologicznych

Leki biologiczne działają hamująco na odpowiedź immunologiczną, co w rezultacie może wpływać na obronne zdolności organizmu, szczególnie przeciwko infekcjom bakteryjnym oraz wirusowym i chorobom nowotworowym. Dlatego też raczej nie powinno się wykorzystywać ich w przypadkach poważniejszych infekcji bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych, jak też w przypadku utajonych ognisk gruźlicowych. Leki biologiczne  nie powinny być stosowane również u osób z ciężką infekcją górnych dróg oddechowych, z ciężką niewydolnością krążenia, z chorobami nowotworowymi, czy też chorobami demielinizacyjnymi, a ponadto u kobiet będących w ciąży oraz karmiących.

Leki biologiczne niewątpliwie mogą być dużym przełomem w leczeniu łuszczycy o umiarkowanym i mocnym nasileniu oraz w przypadku łuszczycy stawowej. W odróżnieniu od innych stosowanych ogólnych terapii, leki te nie posiadają działania toksycznego ukierunkowanego na nerki czy wątrobę, powodują natomiast stosunkowo długo trwającą remisję, a w sytuacji powtórnego ujawnienia się łuszczycy jest możliwa kontynuacja leczenia.

Leki biologiczne to obecnie bardzo kosztowna kuracja lecznicza nielecznicza. Koszt półrocznego leczenia to ok. 20 tys. zł. Niestety, NFZ refunduje tego typu leczenie tylko niewielu osobom – najciężej chorym. Mając na uwadze ekonomiczny aspekt , okazuje się, że z pewnością niejednokrotnie korzystniejsza stała by się nowoczesna kuracja lecznicza z zastosowaniem leków biologicznych – droga, ale umożliwiająca wielu chorym zachowanie na przykład aktywności zawodowej.

Literatura:

  1. Weber J, Keam SJ. Ustekinumab. Biodrugs 2009;23(1);53-61
  2. Menter A, Gottlieb A, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 1.Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008 May;58(5):826-50
  3. Gottlieb A, Korman NJ, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 2.Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for the treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol 2008 May;58(5):851-64
  4. Torti DC, Feldman SR.Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol 2007 Dec;57(6):1059-68.
  5. Reddy M, Davis C, et al.Modulation of CLA, IL-12R, CD40L, and IL-2R α expression and inhibition of IL-12-and IL-23-induced cytokine secretion by CNTO 1275.Cell immunol 2007 May;247(1);1-11.
  6. http://www.bnet.com/blog/pharma/why-j-js-stelara-launch-should-target-dermatologists-first/5423

 

ISSN 1689-7730