ISSN 1689-7730

Acyklowir- lek na opryszczkę

Tomasz Woźniak
Acyklovir

Ryc. 1. Acyklowir związany z kinazą tymidylanową wirusa Herpes Simplex- fragment struktury. PDBID: 2KI5, wizualizacja za pomocą programu: Discovery Studio Visualizer (Accelrys).

Acyklowir jest lekiem używanym w walce z wirusem Herpes Simplex (HSV).
Jest to analog zasady azotowej- guaniny, naturalnie występującej w komórkowych kwasach nukleinowych. Normalna guanozyna jest zbudowana z pierścienia cukrowego i zasady azotowej [ryc.2]. W cząsteczce acyklowiru usunięto fragment pierścienia cukrowego (stąd nazwa acyklowir). Ta różnica w budowie cząsteczki wystarcza, by wirus nie mógł się rozmnażać.[1]
Zasada działania opiera się o różnice w budowie białka kinazy tymidylanowej wirusowej i ludzkiej. Wirusowa kinaza przyjmuje cząsteczkę acyklowiru jako substrat [ryc.1]. Ludzka kinaza nie rozpoznaje acyklowiru. W ten sposób ufosforylowane cząsteczki mogą być rozpoznane przez wirusową polimerazę DNA, która jest niezbędna w jego cyklu rozwojowym. Polimeraza przyłącza kolejne trifosforany nukleozydów tworząc wiązanie diestrowe poprzez grupę fosforową, łącząc 5' koniec jednej reszty z 3' końcem drugiej. Ponieważ acyklowir nie posiada atomu węgla C3' ani przyłączonej do nego grupy OH- w przypadku dołączenia jego cząsteczki do łańcucha wirusowego DNA, nie jest możliwe dalsze wydłużanie cząsteczki DNA. Uniemożliwia to powstawanie nowych wirusów.[1] Ponieważ ludzka kinaza tymidylanowa nie rozpoznaje acyklowiru, w niezainfekowanych komórkach acyklowir nie zaburza powstawania nowego DNA.

acyklowir

Ryc. 2.Porównanie guanozyny (po lewej) i acyklowiru (po prawej). Wizualizacja za pomocą programu BKchem.

Aby zwiększyć skuteczność acyklowiru stworzono tak zwany prolek złożony z cząsteczki acyklowiru, do której dołączono dwa aminokwasy. Taki dipeptyd ma służyć lepszemu przenikaniu acyklowiru do zainfekowanych tkanek po podaniu doustnym. Jest to niezwykle ważne w leczeniu okolic genitalnych [2].

Wykazano również, że choć współistnienie wirusa HSV i wirusa HIV-1 powoduje szybsze namnażanie tego drugiego i zwiększoną szansę na zarażenie wirusem HIV, to podawanie standardowych dawek acyklowiru nie powoduje zmniejszenia liczby zakażeń tym wirusem. Ponieważ stosowanie acyklowiru obniżyło ilość wirionów HIV-1 we krwi sugeruje się, że brak zmniejszenia liczby zakażeń jest spowodowany zbyt małym obniżeniem poziomu wirusa [3,4].
Należy mieć nadzieję, że dalszy postęp w dziedzinie leków przeciwwirusowych przyniesie kolejne udoskonalenia i leki przeciw wirusowi Herpes Simplex.

Literatura:

  1. Inhibition of herpes simplex virus-induced DNA polymerase activity and viral DNA replication by 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine and its triphosphate. P A Furman, M H St Clair, J A Fyfe, J L Rideout, P M Keller, G B Elion Journal of virology 32(1) [PubMed]
  2. Synthesis, metabolism and cellular permeability of enzymatically stable dipeptide prodrugs of acyclovir. Ravi S Talluri, Swapan K Samanta, Ripal Gaudana, Ashim K Mitra International journal of pharmaceutics 361(1-2) DOI: 10.1016/j.ijpharm.2008.05.024 DATE: 1-9-2008 EPUB: 23-6-2008 [PubMed]
  3. Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2. C Celum, A Wald, J R Lingappa, A S Magaret, R S Wang, N Mugo, A Mujugira, J M Baeten, J I Mullins, J P Hughes, E A Bukusi, C R Cohen, E Katabira, A Ronald, J Kiarie, C Farquhar, G J Stewart, J Makhema, M Essex, E Were, K H Fife, G de Bruyn, G E Gray, J A McIntyre, R Manongi, S Kapiga, D Coetzee, S Allen, M Inambao, K Kayitenkore, E Karita, W Kanweka, S Delany, H Rees, B Vwalika, W Stevens, M S Campbell, K K Thomas, R W Coombs, R Morrow, W L H Whittington, M J McElrath, L Barnes, R Ridzon, L Corey The New England journal of medicine 362(5) DOI: 10.1056/NEJMoa0904849 DATE: 4-2-2010 EPUB: 20-1-2010 [PubMed]
  4. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Connie Celum, Anna Wald, James Hughes, Jorge Sanchez, Stewart Reid, Sinead Delany-Moretlwe, Frances Cowan, Martin Casapia, Abner Ortiz, Jonathan Fuchs, Susan Buchbinder, Beryl Koblin, Sheryl Zwerski, Scott Rose, Jing Wang, Lawrence Corey Lancet (London, England) 371(9630) DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60920-4 DATE: 21-6-2008 [PubMed]